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メルクは、Huanquan および Conquer Biotech と協力して、心血管疾患に対するファーストインクラスの経口大環状ペプチド PCSK9 阻害剤である MK-0616 の全合成を公開しました。構造の複雑さに直面して、チームは複数世代の最適化を通じてスケーラブルなルートを開発し、ステップを 63 から 43 に削減し、線形シーケンスを 28 から 21 ステップに削減しました。主な革新には、生体触媒作用 (KRED、TrpB、ヒドロキシラーゼ)、結晶化による精製 (クロマトグラフィーの回避)、および直交保護基戦略が含まれます。第 2 世代のプロセスは、ほぼ 1,000 倍の収率向上を達成し、コストを大幅に削減しながらトン規模の生産を可能にし、複雑な大環状ペプチド合成のベンチマークを確立しました。

標的放射性核種に対するキレート剤の選択は、放射性核種、キレート剤、標的ベクターのマッチングを中心とした精密科学です。 DOTA のような古典的な大環状薬剤は、¹⁷⁷Lu などの中型放射性核種に対して優れた安定性を提供し、Lutathera や Pluvicto などの承認薬に使用されています。 ²²⁵Ac などのより大きな α 放出同位体の場合、Macropa などの新規キレート剤は優れた錯体形成のための「逆サイズ選択性」を示します。二機能性設計により、抗体またはペプチドへの共有結合が可能になりますが、生体内での高い安定性が安全性にとって重要です。デュアルサイズ選択的キレーターを含む新たな研究により、統合された治療応用への道が開かれています。

共融技術は、化学構造を変えることなく医薬品有効成分 (API) の物理化学的特性を最適化する革新的な医薬品開発戦略です。このアプローチは、適切なリガンドとの共結晶を形成することにより、溶解性、安定性、生物学的利用能を高め、相乗的な治療効果を可能にし、毒性を軽減します。また、共結晶は特許保護の対象となる新規物質としての資格を得ることができるため、特許の壁を回避する実用的な経路も提供します。特に、FDAはすでに承認されたAPIを含む共結晶製品をセクション505(b)(2)に基づく新しい剤形として分類する可能性があり、臨床試験の要件を合理化する可能性があります。ノバルティスの Entresto のような成功例は、このテクノロジーの大きな商業的可能性を示しています。

この文書では、研究開発で広く使用されている 6 つの主要な医薬ペプチド中間体、MOTS-C、BPC-157、ピニーロン、エピタロン、TB-500、および GHK-Cu について説明します。各エントリには、分子式、CAS 番号、分子量のほか、老化防止や抗酸化効果から創傷治癒やインスリン感受性の改善に至るまでの生物学的機能が含まれています。このレポートでは、彼らの元の研究の起源、現在の臨床試験の状況、および標準的な合成方法、主に固相ペプチド合成 (SPPS) についても要約しています。これらのペプチドは、治療および美容への応用の可能性を秘めたバイオ医薬品研究の成長分野を代表しています。

以下は、この文書に基づいた 130 語の簡潔な英語の要約です。 --- ティルゼパチドは、イーライリリーが糖尿病、NASH、および慢性的な体重管理のために開発した GIP/GLP-1 デュアル受容体アゴニストであり、試験では半減期が 116.7 時間、体重が最大 21% 減少します。その 39 アミノ酸のペプチド主鎖には、2 つの非天然アミノイソ酪酸残基と Lys20 の側鎖が含まれています。大きなペプチドの従来の固相合成における低収率と低純度の問題を克服するために、Lilly はハイブリッド SPPS/LPPS 戦略を採用しました。 4 つの高純度フラグメント (97.5 ～ 99.5%) が SPPS によって合成され、その後 4 段階のプロセスを通じて液相中で順次カップリングされました。最後に、ナノろ過により、標的ペプチドを保持したまま、低分子量不純物 (DBF、DEA、PyO 関連副産物など) を効果的に除去します。この統合されたアプローチにより、簡素化された操作によるスケーラブルで堅牢な製造が可能になり、研究開発と商用供給の両方がサポートされます。

Neuren と Acadia Pharmaceuticals が共同開発したトロフィネチド (CAS:853400-76-7) は、2023 年 3 月に 2 歳以上の患者のレット症候群に対して FDA の承認を取得しました。合成 GPE トリペプチド類似体として、MeCP2 遺伝子変異誘発性の神経発達欠陥を標的とします。そのスケーラブルな合成では、その場でのシラン保護を使用して分解とカラム精製を回避し、4 つの高収率ステップで Pd/C 脱保護で終了します。最終的な API は噴霧乾燥によって分離され、この希少疾患治療薬の実用的な製造ルートを提供します。