2026 年 3 月 19 日、リネリキシバットは成人 PBC 患者の胆汁うっ滞性掻痒症の治療薬として FDA によって承認されました。これは、回腸胆汁酸トランスポーター (IBAT) 阻害剤としての作用機序を備え、PBC 関連の掻痒症を特異的に標的とする初の薬剤です。
1、医薬品の合成経路
2013 年、GSK は J. Med. 誌に医薬品化学ルートを報告しました。化学。化合物 1 から出発して、メチル基を選択的に除去すると化合物 2 が得られます。フェノール性ヒドロキシル基が OTf に変換され、続いてカルボニル化されて化合物 4 が得られます。エステル基の還元とその後の臭素化により臭化ベンジル 4a が得られ、その後置換を受けて目的生成物リネリキシバットが得られます。
化合物 1 の構造は API の構造に近すぎるため、登録済みの出発物質として使用するには適していません。さらに、脱メチル化プロセスには選択性がなく、7/8 フェノール性ヒドロキシル基 (47:53) を持つ化合物が得られるため、キラル調製による分離が必要です。その後のステップは比較的従来どおりであり、置換または還元的アミノ化のいずれが採用されるかにかかわらず、プロセス全体の制御にほとんど影響を与えません。したがって、プロセス最適化の焦点は、化合物 2 をどのように調製するかにあります。
2、米国特許第２０１７２１０７１７Ａ１号は、２つの合成方法を開示している。スキーム 1 では、古典的な分割法を採用して 2 つのキラル中心を構築します。フェニル 2-メトキシアセテートを一塩化硫黄で処理し、続いてエステルの加水分解と亜鉛で還元して、チオフェノール (A) を取得します。チオフェノール (A) は、(±）−２−ブチル−エチルオキシラン、次いで第三級アルコール（Ｂ）を酸性条件下でクロロアセトニトリルで処理してクロロアセトアミド（Ｃ）を得る。これを次にチオ尿素でクロロアセトアミドを切断し、続いてジベンゾイル−Ｌ−酒石酸で古典的に分割することにより中間体（Ｅ）に変換する。中間体(E)をトリフルオロメタンスルホン酸および塩化ベンゾイルでベンゾイル化し、中間体(H)を得る。中間体 (H) を環化し、続いて硫化物のスルホンへの酸化、その後のイミン還元および (+)-カンファースルホン酸による古典的な分割により中間体 (G) が得られ、これを次に中間体 (H) に変換します。中間体(H)は、特許公開WO 2011/137,135に開示された方法を使用して標的化合物に変換される。
3、特許US2017210717A1に開示されているスキーム2は、キラル材料と不斉水素化法を採用してキラル中心を構築しており、より高い効率を誇っています。中間体 L は、中間体 A とキラル原料 K から調製されます。キラル原料 K のエナンチオマー過剰率 (ee) が不十分な可能性があるため、キラル純度を向上させるために酒石酸誘導体を添加する必要があり、不斉水素化によりイミンが還元されます。この特許には例が示されておらず、このプロセスにはさらなる最適化が必要な可能性があることが示されています。要約すると、リネリキシバットの合成では、出発物質として化合物 L または E を選択でき、分子内不斉還元的アミノ化とそれに続く一連の反応によって化合物 G が得られ、医薬品有効成分 (API) が調製されます。要約: 現在、原発性胆汁性胆管炎 (PBC) の治療における第一選択薬はウルソデオキシコール酸 (UDCA) であり、第二選択薬のオベチコール酸 (OCA) は有効性の問題により市場から撤退しています。 2024年、米国食品医薬品局（FDA）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を承認しました。α/δ デュアルアゴニストエラフィブラノールと選択的PPARδ アゴニストのセラデルパー。リネリキシバットは、PBC関連そう痒症に対して特別に承認された最初で現在唯一の薬剤であるが、他の薬剤は主に疾患の進行または生化学的指標を標的としており、PBC患者により多くの選択肢を提供している。
要約すると、リネリキシバットの合成では、化合物 L または E を出発原料として選択し、分子内不斉還元的アミノ化によって化合物 G を得て、一連の反応を通じて API を調製します。
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5-メルカプト-2-メトキシフェノール (CAS 69845-06-3) – リネリキシバット分子骨格の基本的な足場を確立する核となる芳香族硫黄源。
(±)-2-ブチル-2-エチルオキシラン (CAS 22385-79-1) – アルキル側鎖を構築するための重要な第三級エポキシド構成要素であり、リネリキシバット (GSK2330672) 合成経路での使用が記録されています。
3-アミノペンタン二酸ジメチル (CAS 77313-09-8) – 還元的アミノ化を介してコアに接続する必須のアミン側鎖ビルディング ブロック。
Cosperpharm は、Linerixibat API (COA および MOA が利用可能) とその主要な中間体を提供しています。要件について話し合ったり、サンプルをリクエストしたり、見積りを受け取ったりするには、今すぐお問い合わせください。Linerixibat API と中間体の調達ニーズをサポートします。
