1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール

1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールは、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症[1†L14-L16][4†L11-L12]。 1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールは、ボロン酸エステルとして、パラジウム触媒によるハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールとの鈴木・宮浦クロスカップリング反応に関与し、ボロン酸エステルへの多様な芳香族置換基の導入を可能にします。バリシチニブ API 組み立て中のピラゾール足場。 1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールのピラゾール窒素上の酸不安定性EE保護基により、弱酸性条件下で直交脱保護が可能になり、敏感なボロン酸の完全性を損なうことなくピラゾール環の逐次官能基化が促進されます。エステル部分。さらに、1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールは、正式にバリシチニブ不純物 24 (Baricitinib Impurity 24) として指定されており、分析法の開発、メソッド検証 (AMV)、新薬短縮申請の品質管理 (QC) アプリケーションに不可欠な参照標準となっています。 (ANDA)、およびバリシチニブの商業生産プロセス

製品パラメータ

合成ルート

金属ハロゲン交換およびホウ素化による調製

1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成は、4-ブロモ-1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾールの指向性金属ハロゲン交換とそれに続くホウ素求電子剤による捕捉を介して進行します。

手順 (ChemicalBook プロトコルより):

1. 不活性雰囲気 (窒素またはアルゴン) 中で、あらかじめ乾燥させた反応容器にイソプロピルマグネシウムクロリド 塩化リチウム錯体 (i-PrMgCl・LiCl、THF 中 1.0M、6.32 mL、8.22 mmol) を室温で加えます。

2. 4-ブロモ-1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール (1.00 g、4.56 mmol) を撹拌溶液にゆっくりと滴下します。

3. 反応混合物を室温で 16 時間撹拌して、完全な金属ハロゲン交換を確実にします。

4.反応混合物を-20℃まで冷却します。

5. 2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.73g、10.95mmol) を注射器で加えます。

6.反応混合物を室温までゆっくりと温め、さらに2時間撹拌します。

7.飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を加えて反応を停止させます。白色の沈殿物が形成される。

8.混合物を追加の水(20mL)で希釈し、ヘキサン(2×140mL)で抽出する。

9.有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄します。

10. 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。

よくある質問

Q1:1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールはバリシチニブと同じですか?

A: No. 1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールは、バリシチニブ (オルミアント®) の合成に使用されるボロン酸エステル中間体であり、最終的な API ではありません。バリシチニブは、鈴木クロスカップリング、EE 基の脱保護、およびさらなる官能化ステップを経て形成される完成した原薬です。

Q2:この化合物は人間の消費を目的としていますか?

A: No. 1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールは、研究および医薬品製造用途のみを目的とした化学中間体および分析参照標準として供給されています。人間の消費、治療上の投与、または生体内での応用を目的としたものではありません。

アプリケーションシナリオ

1.バリシチニブAPI中間体

この化合物は、重要なボロン酸エステル構成要素として、ピラゾール側鎖をバリシチニブコアに取り付ける鈴木・宮浦クロスカップリング反応に関与します。ジェネリック製造業者と CMO は、API の同等性と規制遵守を確保するために、一貫した高純度の原料を必要としています。

2.バリシチニブ不純物 24 参照標準品

この化合物はバリシチニブ不純物 24 に指定されています。分析研究所、CRO、およびジェネリック製造業者は、分析方法の開発、メソッド検証 (AMV)、品質管理 (QC) 試験、強制分解研究、ANDA 申請、およびバリシチニブの商業生産のための認定参照標準としてこの化合物を使用しています。

3.ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル足場

4位のボロン酸エステルにより、ハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールとの鈴木・宮浦クロスカップリングが可能になり、多様な4位置換ピラゾール誘導体が生成されます。この足場は、JAK キナーゼおよびその他のピラゾール結合酵素をターゲットとする化合物ライブラリーを構築するために使用されます。

4.鈴木・宮浦クロスカップリング法

この化合物は、触媒スクリーニング (Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、XPhos Pd G3)、塩基最適化 (K2CO3、Cs2CO3、K3PO4)、溶媒選択 (ジオキサン/水、THF/水、 DMF）。

5.EE 保護基の化学

1-(1-エトキシエチル) 基は、複素環化学における直交保護基戦略のケーススタディを提供します。研究者らはこの化合物を使用して、塩基安定な Bpin 官能基の存在下、弱酸性条件下での選択的な EE 脱保護を実証しています。

6.ANDA / NDA 規制申請サポート

バリシチニブの ANDA を申請する後発医薬品メーカーにとって、この不純物参照標準は分析法検証パッケージの重要なコンポーネントであり、ICH Q2(R1) 準拠のメソッド検証の一環としてシステム適合性試験、特異性研究、不純物プロファイリングに使用されます。

7.分析方法の開発と検証

バリシチニブ原薬および製剤の HPLC および UPLC メソッドの開発、検証、移管に使用されます。選択性評価、LOD/LOQ 決定、正確性と精度の研究、および堅牢性テストをサポートします。

8.強制分解研究

強制分解研究 (酸化、熱、光分解、加水分解、塩基性/酸性ストレス条件) における不純物マーカーとして使用され、プロセス関連の不純物の形成を監視し、バリシチニブ製剤の分析方法の安定性を示す力を確認します。

9.プロセス開発とスケールアップ

製薬プロセス化学者は、反応の最適化、不純物マッピング、およびバリシチニブの拡張可能な商業的製造ルートの開発にこの中間体を使用します。 Cosperpharm は、実験室からパイロット プラントまでのシームレスなスケールアップのための特性データとプロセス サポートを提供します。

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バリシチニブ中間体の製造、不純物参照標準の認定、カスタム合成など、お客様の用途が何であれ、コスパーファームは高品質の材料と迅速なサービスでお客様をサポ​​ートする準備ができています。