アビバクタムINT 1

アビバクタム INT 1 (CAS 1416134-48-9) は、(2S,5R)-エチル 5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸シュウ酸塩または (2S,5R)-ベンジルオキシアミノピペリジン-2-カルボン酸エチルシュウ酸塩としても知られ、ピペリジンのクラスに属するキラル有機化合物です。カルボン酸塩。この化合物は、分子式 C17H24N2O7 および分子量 368.39g/mol をもつ高度に官能化されたピペリジン誘導体のシュウ酸塩です。通常、純度 98% ～ 99% の白色からオフホワイトの固体として供給されます。

医薬品製造において、アビバクタム INT 1 は、複雑な腹腔内感染症の治療にセフタジジム アビバクタム (商品名 アビカス) などのセファロスポリンと組み合わせて使用される世界的に承認された非β-ラクタム型 β-ラクタマーゼ阻害剤であるアビバクタム ナトリウムの製造における主要な合成中間体およびプロセス関連不純物として、かけがえのない役割を果たしています。多剤耐性グラム陰性病原体によって引き起こされる、複雑性尿路感染症（cIAI）、複雑性尿路感染症（cUTI）、院内細菌性肺炎（HABP/VABP）などです。

アビバクタムは、加水分解に対して安定な酵素と共有結合付加体を形成することにより、アンブラー クラス A (拡張スペクトル β-ラクタマーゼ、ESBL、KPC カルバペネマーゼを含む)、クラス C (AmpC)、および一部のクラス D (OXA) セリン β-ラクタマーゼの活性を不可逆的に阻害します。  具体的には、β-ラクタマーゼのセリン残基がアビバクタムのアミド結合に対して求核攻撃を行い、開環と酵素阻害剤複合体の形成を引き起こします。この複合体はゆっくりとのみ可逆的であり、酵素を長期間にわたって大幅に阻害された状態に保ちます。  非β-ラクタム構造足場として、アビバクタム INT 1 は、結核菌や他の耐性病原体による β-ラクタマーゼの不可逆的な阻害を可能にし、耐性菌感染症に対するパートナー抗生物質 (セフタジジムなど) の活性を回復します。

品質管理では、アビバクタム INT 1 は、規制ガイドラインに準拠した詳細な特性データ (NMR、HPLC、MS) を備えたアビバクタム Impurity 27、Impurity 51、および Impurity 9 として供給されます。  これは、アビバクタム含有医薬品の分析方法開発、方法検証 (AMV)、品質管理 (QC)、および短縮新薬申請 (ANDA) 申請に広く採用されています。

ファインケミカル合成では、アビバクタム INT 1 は医薬品開発の研究用化学物質として広く使用されており、より複雑なジアザビシクロオクタン誘導体を構築するための有機構成要素、API 製造のプロセス開発中間体、および不純物プロファイリングの標準物質として機能します。

製品パラメータ

合成ルート

アビバクタム INT 1 を調製するための文書化された拡張可能な工業的合成手順には、イミン中間体の立体選択的還元とそれに続くシュウ酸塩の形成が含まれます。以下の操作は、撹拌装置および温度計を備えた2000mLの四つ口フラスコ中で行った。

ステップ 1: 立体選択的還元

● 酢酸エチル (500g) と 5-ベンジルオキシイミノピペリジン-2-カルボン酸エチルエステル (110.0g、0.4mol) をフラスコに加えました。

●反応系を−２０℃〜−１５℃に冷却した。

●温度を維持しながら濃硫酸（２０１．０ｇ、２．０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。

●添加終了後、混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した。

● 次いで、温度を−２０℃〜−１５℃に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０．０ｇ、０．９ｍｏｌ）を−２０℃で少しずつ加え、反応物を５時間撹拌した。

●完了後、温度を０℃未満に制御し、水（２００ｇ）をゆっくり加えて反応を停止させた。

● 混合物をアンモニア水で pH 7 ～ 8 に中和しました。

●有機層を分離し、飽和食塩水（１００ｇ）で２回洗浄し、濃縮して溶媒を回収した。

ステップ 2: シュウ酸塩の形成

●残渣に酢酸エチル(320g)とメタノール(160g)を加えた。

● シュウ酸二水和物（52.0g、0.42mol）を導入しました。

● 混合物を45℃に加熱し、2時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。

●フィルターケーキを酢酸エチル／メタノール（２：１、１００ｇ）の混合溶媒で洗浄し、続いて酢酸エチル（５０ｇ）で洗浄した。

● フィルターケーキを真空下で乾燥させて、単一異性体、(2S,5R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸シュウ酸エチルエステル(アビバクタムINT 1)を収量96.3g(65.4%)、キラルHPLC純度99.6%で得ました。

アプリケーションシナリオ

1.アビバクタムナトリウムの工業原薬製造

受託製造組織 (CMO) は、抗生物質耐性感染症の世界市場に供給するために、アビバクタム ナトリウムの GMP 生産を拡大しています。アビバクタム INT 1 は、アビバクタム ナトリウムへの多段階合成経路における重要な中間体およびプロセス関連不純物です。チームは、製造プロセス中の工程内制御 (IPC) パラメータとして、中間バッチのアビバクタム INT 1 の内容を監視します。最終精製および結晶化ステップは、最終 API 中の残留アビバクタム INT 1 レベルが厳しい ICH および不純物規制の仕様を満たすように最適化されています。 NMR、キラル HPLC、MS を含む完全な特性データは、プロセス検証および規制当局への提出 (IND、NDA、ANDA) のために提供されます。

2.品質管理（QC）用の不純物標準規格

A pharmaceutical QC laboratory is developing an HPLC‑MS method for the quality control of Avibactam sodium API batches. Avibactam INT 1 は、規制ガイドラインに準拠した包括的な特性データ (NMR、HPLC、GC、MS) を備えた Avibactam Impurity 27 として供給されます。参照標準は、検量線を作成し、システム適合性パラメーターを確立し、アビバクタム原薬中のこのプロセス関連不純物を検出および定量するための分析方法を検証するために使用されます。検証済みのメソッドはバッチリリース試験、安定性研究、不純物プロファイリングに実装されており、ICH ガイドラインと市場承認のための規制要件への準拠を保証します。

3. ANDA申請のためのジェネリック医薬品開発

A generic pharmaceutical company is developing an Abbreviated New Drug Application (ANDA) for a ceftazidime‑avibactam combination product.規制当局への提出には、アビバクタム INT 1 などのプロセス関連不純物の特定と管理を含む、包括的な不純物プロファイリングが必要です。チームは、完全な COA、安定性データ、および特性スペクトルを備えた不純物参照標準としてアビバクタム INT 1 を購入しました。参照標準は、安定性を示す方法の開発と検証、安定性サンプル中の不純物の特定と定量、およびジェネリック医薬品の不純物の許容基準の確立に使用され、製品が安全で効果的であり、ブランド名の参照リストに掲載されている医薬品（RLD）と同等であることを保証します。

4.新規β-ラクタマーゼ阻害剤の構造活性相関(SAR)研究

抗菌創薬の研究チームは、新たなカルバペネマーゼ変異体 (KPC、NDM、OXA-48 など) に対して活性を持つ次世代ジアザビシクロオクタン (DBO) β-ラクタマーゼ阻害剤を開発しています。アビバクタム INT 1 をコア足場として使用し、チームは 5 位での誘導体化 (ベンジル脱保護後の二級アミンによる) と 2 位での修飾 (エステル加水分解とその後の官能化による) を実行します。得られた新規 DBO 化合物は、クラス A、C、および D セリン β-ラクタマーゼを含む臨床的に関連する酵素のパネルに対する β-ラクタマーゼ阻害効力 (IC50) について評価されます。 SAR 研究は、広域スペクトルの活性に必要な重要な構造的特徴を特定し、耐性メカニズムの克服に役立ち、前臨床開発候補の選択を導きます。

5. DBO 抗生物質のプロセス開発とルート探索

プロセス化学グループは、アビバクタム INT 1 が重要な中間体である新規 DBO β-ラクタマーゼ阻害剤の拡張可能な合成経路を開発しています。チームは、イミン還元ステップで最適な立体選択性と収率を達成するために、さまざまな還元剤 (NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN など) と反応条件をスクリーニングしています。反応機構を理解し、最適な温度と試薬添加速度を特定するために、速度論的研究が行われます。最終的に最適化されたプロセスでは、アビバクタム INT 1 が一貫して高収率 (>65%) およびキラル純度 (>99% de) で生成され、このプロセスはパイロットプラントおよび商業規模の製造にまでスケールアップすることに成功し、臨床試験用の新規 DBO 阻害剤のコスト効率の高い生産が可能になります。

6. 強制分解と安定性の研究

製薬分析研究グループは、潜在的な分解生成物を特定し、薬物の分解経路を解明するために、アビバクタムナトリウム原薬の強制分解研究を実施しています。アビバクタム INT 1 は、ストレス安定性研究において加水分解または酸化分解生成物を検出および特定するための潜在的な分解生成物または副生成物マーカーとして使用されます。 Preparative HPLC is employed to isolate degradation products, which are then characterized by LC‑MS/MS and NMR spectroscopy.特定された分解生成物は、規格限界の更新、安定性サンプルの傾向の監視、安定性を示すアッセイの開発に使用され、規制当局への提出をサポートし、医薬品の有効期限を確立します。

7. 薬局方遵守のためのキラル法の開発

製薬分析研究所は、アビバクタム ナトリウム中間バッチ中の (2S,5R)-アビバクタム INT 1 とその (2S,5S) ジアステレオマー不純物を同時に測定するためのキラル HPLC 法を開発しています。アビバクタム INT 1 (ターゲット異性体) および (2S,5S) 不純物参照標準 (利用可能な場合) を使用して、キラル分離条件 (カラムの種類、移動相組成、流量、カラム温度) を最適化します。検証済みのキラル法は、中間製造におけるアビバクタム INT 1 のジアステレオマー純度を監視し、(2S,5S) 異性体含有量が下流の API 製造の仕様を確実に満たすために使用されます。この方法は文書化され、アビバクタム原薬の規制品質管理パッケージの一部として提出されます。

8. 抗結核薬の相乗効果研究

薬剤耐性結核の新しい治療法を研究している研究機関は、結核菌の臨床分離株に対するアビバクタム（アビバクタム INT 1 から派生）とメロペネムの相乗効果を評価しています。この研究では、インビトロ感受性試験用にアビバクタムを準備するための研究用化学物質としてアビバクタム INT 1 を使用しています。チェッカーボードアッセイは組み合わせの分画阻害濃度指数 (FICI) を決定するために実施され、タイムキルアッセイは経時的な殺菌活性を評価するために実施されます。この結果は、耐性分離株の一部に対するアビバクタムとメロペネムの相乗効果を実証し、薬剤耐性結核治療のための併用剤のさらなる前臨床開発を裏付けるものとなった。

Cosperpharm の品質保証

各バッチでは次の処理が行われます。

● ガスクロマトグラフィー (GC) – 純度 ≥97.0%

● 非水滴定 – 純度 ≥97.0%

● 屈折率 – 確認分析

● ¹H NMR – 構造検証

● 外観 – 無色～淡黄色～淡オレンジ色の透明液体

すべての出荷には、包括的な COA、MSDS (完全な GHS 情報を含む)、および原産地証明書が付属します。

お問い合わせ

私たちは、お客様の研究開発ニーズをサポートできることを楽しみにしています。アビバクタム INT 1 (CAS1416134-48-9) に関するご質問、お見積りの依頼がございましたら、お気軽にお問い合わせください。当社の営業チームとテクニカル サポート チームがいつでもお客様をサポ​​ートいたします。