ラルティトレキセド

ラルチトレキセドは、特異的なチミジル酸シンターゼ阻害剤として作用する代謝拮抗性抗腫瘍剤です。キナゾリン葉酸類似体として、ラルチトレキセドは、デオキシウリジン一リン酸からチミジン一リン酸への変換をブロックすることにより、DNA 合成を阻害します。ラルチトレキセドは、還元型葉酸担体（RFC）を介して細胞内に輸送され、細胞内で広範囲にポリグルタミン酸付加され、その阻害力と作用持続時間を増強します。このポリグルタミン化により、ラルチトレキセドは、血漿中濃度が低下した後でも、チミジル酸シンターゼの長期にわたる阻害を達成することができます。ラルチトレキセドおよびその関連不純物は、ANDA 申請における分析法の開発、メソッド検証 (AMV)、および品質管理 (QC) の重要な参照標準として機能します。

製品パラメータ

応用

ラルチトレキセドはチミジル酸シンターゼ阻害剤です。結腸がん細胞株に対して比較的強い抑制効果があり、併用化学療法を受けられず、フルオロウラシル（5-Fu）/ホリン酸カルシウムが適さない患者の進行結腸がんおよび直腸がんの治療に単剤として使用されます。

合成ルート

2,6-ジメチル-4(3H)-キナゾリノン (I) をピバロイルオキシメチルクロリドで N-アルキル化し、続いて N-ブロモスクシンイミドで臭素化すると、6-(ブロモメチル)-2-メチル-3-[(ピバロイルオキシ)メチル]-4(3H)-Chemicalbook キナゾリノン (III) が得られます。 (III)とN-[5-メチルアミノチオフェン-2-カルボニル]-L-グルタミン酸ジエチルエステル(IV)を縮合させ、得られた生成物Vを室温で撹拌し、水酸化ナトリウムのエタノール水溶液で加水分解し、同時に保護基を除去し、酸性化して生成物を得る。.

P薬害学的Aアクション

ラルチトレキセドは細胞内でさまざまなポリグルタミン酸に代謝されて抗腫瘍効果を発揮し、結腸がん細胞株に対する抑制効果はフルオロウラシルよりも強力です。ラルチトレキセドの IC50 は、長期投与で 1.3 ～ 3.9 nmol/L、短期投与で 80 nmol/L ですが、フルオロウラシルとロイコボリンの併用の IC50 は、長期投与で 330 ～ 5800 nmoL/ChemicalbookL、短期投与で最大 150,000 nmol/L です。 in vitro 研究では、ラルチトレキセドとフルオロウラシルの組み合わせには相乗効果があることが観察されており、これは 2 つの薬剤の投与計画と用量に依存します。 HCT-8結腸がんの治療において、ラルチトレキセド投与の4～24時間後にフルオロウラシルを投与すると7日目に相乗効果が得られますが、2剤の同時投与やラルチトレキセド前のフルオロウラシルの投与では相乗効果は生じません。

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