タピナロフ

タピナロフは、成人の軽度から中等度の尋常性乾癬の治療用に承認されたファーストインクラスの局所アリール炭化水素受容体（AhR）アゴニストであり、この適応症において25年以上ぶりの新規作用機序を備えた初の非ステロイド性局所療法となる。タピナロフは、低分子スチルベン誘導体として、カンジダ トロピカリス、クリプトコッカス ネオフォルマンス、アスペルギルス フミガタスに対する抗真菌特性を含む、多様な生物学的活性を示します。タピナロフの AhR アゴニスト活性は前臨床研究と臨床研究の両方で検証されており、ケラチノサイトにおける IL-17A 発現を減少させ、免疫応答を調節することで皮膚炎症を解決する能力が実証されています。医薬品の品質管理の文脈では、タピナロフとその関連物質は、分析方法の開発、不純物プロファイリング、規制当局への申請に不可欠な参照標準として機能します。タピナロフのユニークな構造的特徴— 特にレゾルシノール部分と結合したスチルベンコア— 彼らは、AhR への高親和性結合を促進する剛性の高い平面状の足場を提供し、この化合物を皮膚科学の創薬における貴重なツールおよび次世代の AhR 標的治療薬開発のベンチマークにしています。

製品パラメータ

応用

GSK2894512としても知られるタピナロフ（ブランド名：Vtama）は、GlaxoSmithKlineによって発見され、2020年にDermavant Sciences（Riovant Chemical Book Sciencesの子会社）にライセンス供与された。タピナロフは、成人の尋常性乾癬の治療用に承認された革新的な局所用アリール炭化水素受容体（AhR）アゴニストである。

合成ルート

ベネネモドの合成は、シンナムアルデヒド (14.1) とケトン 14.2 のアルドール縮合から始まり、α,β,γ,δ-不飽和ケトン 14.3。シンナムアルデヒド（１４．１）は、マロン酸ジエチルとのマイケル付加によりケトン１４．４に変換され、収率は６２％である。 １４．４の加水分解により、マロン酸誘導体１４．５が得られる。高温で塩基で 14.5 を処理すると、マロン酸分子の脱炭酸が誘導されます。続いて、酸性条件下でメチルエステルが形成され、その後クライゼン縮合反応により環状ジケトン 14.6 が得られ、これら 3 つのステップを合わせた総収率は 79% になります。 １，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）を使用した１４．６の塩素化により、最後から２番目の中間鏡像異性体混合物１４．７が収率９６％で得られる。環状クロロジケトン１４．７を塩化テトラエチルで処理すると、ベネネモド１４が収率８６％で得られる。

B活性

タピナロフ (GSK2894512、Benvitimod、WBI1001、DHPS、DMVT505) は、アリール炭化水素受容体 (AhR) の天然リガンドであり、不死化ケラチノサイト (HaCaT) における AhR の核移行を誘導することができ、EC₅₀ 値は 0.16 nM です。タピナロフはまた、用量依存的に CD⁴⁺T 細胞のアポトーシスを誘導し、IC₅₀ 値は 5.2 μM です。

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