トルバプタン

トルバプタンは、正常血液量血症および過剰血液量血症の低ナトリウム血症の治療、および常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の進行遅延のために承認された選択的バソプレシン V2 受容体拮抗薬です。トルバプタンは、腎集合管内の V2 受容体へのバソプレシンの結合をブロックすることで作用し、それによって水の再吸収を減少させ、アクアレシスを促進します。トルバプタンは、低ナトリウム血症に対しては Samsca® 、ADPKD に対しては Jinarc® というブランド名で入手可能です。トルバプタンは、抗利尿ホルモン受容体機能の調節における役割と、アクアポリン チャネル活性および浸透圧調節への影響について広く研究されています。この化合物は、分子量 448.94 g/mol、融点 219 ～ 222 °C のラセミ混合物 (R 鏡像異性体と S 鏡像異性体の 1:1 混合物) です。

製品パラメータ

P薬害学的Aアクション

バソプレシンは人体の水分バランスを調節するための最も重要なホルモンであり、その分泌は浸透圧受容器と圧受容器によって調節されます。ベンゾアゼピン誘導体であるトルバプタンは、V2 受容体に対して V1a 受容体の 29 倍以上、天然アルギニンバソプレシンの 1.8 倍以上の親和性を持っています。トルバプタンは集合管上の V2 受容体に結合してその活性をブロックし、AQP2 を内膜から剥離させてその発現を低下させ、V2 受容体を介した腎水分再吸収を阻害します。尿中の自由水の排泄を増加させ、水分保持を減らし、体積負荷を減らし、電解質に影響を与えず、ナトリウムイオンレベルを回復します。 cAMPの生成と蓄積を阻害し、血漿中のナトリウムイオン濃度を高め、過剰な水分が尿から排泄されるのを助けます。多発性嚢胞腎に対するトルバプタンの治療メカニズム：多発性嚢胞腎細胞におけるcAMPの蓄積を阻害し、嚢胞液の分泌を減少させて内層細胞の増殖を抑制することで嚢胞の成長を抑制します。

合成ルート

化合物 2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを原料として使用し、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルは p-トルエンスルホン酸とのアミノ基保護反応を受け、その後ブロモ酪酸エチルと反応して化合物 2 を形成します。化合物 2 はディークマン縮合および環化を受けてベンゾアゼピンの親環 3 を形成します。化合物 3 は酸性条件下でカルボン酸エチル基を除去して化合物 4 を取得し、化合物 4 はポリリン酸溶液中で p-トルエンスルホニル保護基を除去して化合物 5 を形成します。化合物 5 はトルバプタンの重要な中間体です。化合物 5 とトリエチルアミンをジクロロメタンに入れ、塩化 2-メチル-4-ニトロベンゾイルをゆっくりと滴下し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで分離して中間体 6 を得る。化合物 6 は室温で二酸化白金による水素化還元反応を受け、その後後処理および濃縮される。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで分離して中間体７を得る。第５工程の操作を繰り返して化合物８を得る。中間体８をメタノールに加え、室温で水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて加えて還元反応させ、クロロホルムで抽出し、濃縮し、無水メタノール−無水エーテルで再結晶して生成物トルバプタンを得る。

生物活性

トルバプタン (OPC-41061) は、AVP 誘発血小板凝集を阻害する選択的競合アルギニン バソプレッシン受容体 2 アンタゴニストであり、IC50 は 1.28μM です。.

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