インフルエンザA型の特効薬 – バロキサビル マルボキシル

導入

インフルエンザは、インフルエンザ（インフルエンザまたは流感）と略され、インフルエンザウイルスの感染によって引き起こされる急性呼吸器感染症であり、最も死亡率の高いウイルス感染症となっています。インフルエンザ ウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、一本鎖、マイナスセンス、セグメント化 RNA ウイルスです。 65歳以上の人、2歳未満の子供、慢性呼吸器疾患や心血管疾患のある人は、インフルエンザ合併症を発症するリスクが高く、インフルエンザの高リスク集団となります。現在、中国でインフルエンザに対して利用可能な主な薬物治療には、M2 イオンチャネル阻害剤 (アマンタジンやリマンタジンなど)、ノイラミニダーゼ (NA) 阻害剤 (ザナミビルやオセルタミビルなど)、ヘマグルチニン HA 阻害剤 (アルビドールなど、図 1) が含まれます。インフルエンザの予防の主な方法はワクチン接種です。

図 1 一般的なインフルエンザ治療薬

2020 年のインフルエンザの診断と治療ガイドラインによると、インフルエンザ ウイルス株の耐性のため、アマンタジンとオセルタミビルは推奨されなくなりました。ヘマグルチニン HA 阻害剤であるアルビドールは、臨床データが限られているため、有効性と副作用を注意深く監視する必要があります。

現在、インフルエンザ A およびその他のインフルエンザ株の治療に利用できる主な薬剤は、オセルタミビルとバロキサビル マルボキシル (ゾフルーザ) です [1]。 M2 イオン チャネル阻害剤、ノイラミニダーゼ (NA) 阻害剤、またはヘマグルチニン HA 阻害剤とは異なり、バロキサビル マルボキシル (ゾフルーザ) は、選択的キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤です。この薬は半減期が長く、治療期間全体を通じて必要な投与量は 1 回だけです。

バロキサビル マルボキシル: その過去と現在

バロキサビル マルボキシル (Xofluza) は、生体内でアリールアセトアミド脱アセチラーゼによって活性型のバロキサビル酸に代謝されるプロドラッグです [1] (図 2a)。これは当初、HIV インテグラーゼ阻害剤ドルレビルの改変に基づいて塩野義製薬株式会社によって開発されました。その後、スイスのロシュ・ファーマシューティカルズが同社と提携してバロキサビルの開発と商業化を共同監督し、ロシュは日本と台湾以外での世界販売も担当した。 2018年2月に、日本では12歳以上の患者のインフルエンザA型およびB型感染症の治療薬として最初の承認を取得した。同年12月、FDAはその販売認可を承認した。 2021 年 4 月までに、バロキサビルは中国での使用が承認され、同年 12 月に国家医薬品償還リストに追加されました (図 2b)。特に、錠剤に加えて、乾燥懸濁製剤も利用可能です。

図 2: 作用のメカニズムと市場承認までの時間

工業的合成バロキサビル マルボキシル

【第一世代の合成ルート】

【第二世代合成ルート】

【第三世代合成ルート】

閉会の辞

バロキサビル マルボキシルの合成経路が確立されたことは、抗インフルエンザ薬開発の分野における大きな進歩を意味します。最初の実験室での探査から現在の工業規模の生産に至るまで、その合成プロセスは原子経済性、ステップ効率、環境への優しさの観点から継続的に最適化されてきました。今後、連続フロー化学や生体触媒などの新興技術の導入により、合成効率がさらに向上すると予想されます。さらに、この成功したモデルは、研究者に新しい作用機序を備えた追加の抗ウイルス薬を設計および合成するよう促し、それによって世界的なインフルエンザの脅威に対処するために利用できる武器を拡大します。

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