ビクテグラビル

ビクテグラビルは、HIV-1 感染症の治療において極めて重要な医薬品有効成分 (API) であり、単錠レジメン Biktarvy® のインテグラーゼ鎖転移阻害剤成分として機能します。 HIV-1 インテグラーゼの強力かつ選択的な阻害剤として、ビクテグラビルは IC を実証します。₅₀鎖転移活性は 7.5 nM であり、一次 CD4 で強力な抗ウイルス効果を示します。⁺ ECを持つTリンパ球₅₀1.5の± 0.3nM。ビクテグラビルは EC を伴う HIV-1 の臨床分離株に対する有効性を維持₅₀ヒト末梢血単核球では値は 0.04 ～ 1.7 nM の範囲です。この化合物のインテグラーゼ-DNA複合体からの長い解離半減期が、その高い耐性障壁に寄与しています。—ビクテグラビルは 2.1 倍の EC しか示さない₅₀G140S+Q148H変異体に対する増加は、ドルテグラビルでは4.3倍、ラルテグラビルとエルビテグラビルでは100倍を超えました。ビクテグラビルは、その治療用途を超えて、HIV 抗レトロウイルス療法の製造における分析方法の開発、不純物プロファイリング、および品質管理テストの参照標準として機能します。

 

 製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	ビクテグラビル
CAS番号	1611493-60-7
分子式	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
分子量	449.38 g/mol
物理的形態	固体粉末
外観	白からオフホワイトまで固体
融点	>130 °C (分解)
沸点	682.5 ± 55.0 °C (予測)
密度	1.62 ± 0.1 g/cm3 (予測)
保管状態	乾燥状態で密封し、-20℃以下の冷凍庫で保管してください

応用

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ビセチラビル (BIC) は、HIV 治療におけるエムトリシタビンとテノホビル アラフェナミドの固定用量レジメンでの使用が承認された第 2 世代のインテグラーゼ連鎖移動阻害剤 (INSTI) であり、in vitro で野生型ウイルスと第一世代の薬剤耐性株の両方に対して強力な抗ウイルス活性を示します。

 

合成ルート

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ステップ 1: アセトニトリル (36 mL) および酢酸 (4 mL) に懸濁した 1-(2,2-ジメトキシエチル)-5-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (1-A、3.15 g、10.0 mmol) をメタンスルホン酸で処理します。 (0.195mL)。混合物を75℃に加熱します。 7 時間後、粗混合物を冷却し、-10 °C で 3 日間保管します。粗混合物を 75 °C で 2 時間再加熱し、精製せずに次のステップで使用する前に冷却します。

 

ステップ２：粗１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ステップ１の粗混合物から１６．８ｍＬ、約４ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（０．８０９ｇ、８ｍｍｏｌ）と混合し、アセトニトリル（１６．８ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（０．５５３ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を 85 °C に加熱し、15 分間撹拌し、室温まで冷却し、16 時間撹拌を続けます。 ＨＣｌ（５０ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、透明な黄色の溶液をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得る。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサンから沈殿させて、所望の中間体15-Bを明るいベージュ色の粉末として得た。

ステップ 3: 化合物 15-B (38 mg、0.12 mmol) を 1 mL のアセトニトリルに溶解し、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン (34 mg、0.21 mmol)、HATU (50 mg、0.13 mmol)、および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (23 mg、0.18 mmol) を加え、室温で2時間。その後、LC-MS分析により、化合物15-Bが完全に消費され、中間体45-Aが形成されたことが確認された。反応混合物を使用して次のステップに進みます。

 

工程４：前の工程から得られた粗反応混合物にＭｇＢｒ２（５５ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、相を水相とジクロロメタン相に分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏを移動相として使用するＨＰＬＣにより精製して、化合物４５、ブリゲチラビルを得る。

 

P薬害学的Aアクション

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ビセチラビルは主に、シトクロム P450 3A4 (CYP3A4) による酸化および UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ 1A1 (UGT1A1) によるグルクロン酸抱合を介して肝臓から除去されます。したがって、ビセチラビルの血清曝露が大幅に減少するため、UGT1A1 および CYP3A4 の強力な誘導剤 (リファマイシン/抗けいれん薬など) は避けるべきです。多価カチオンによるキレート化は吸収を低下させる可能性があります。それ以外の場合、薬物間の相互作用はまれです。

 

新しいAエイズ対策D敷物

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ビクテグラビル (BIC) は、新規インテグラーゼ阻害剤であり、ギリアド サイエンシズの革新的な医薬品ビクタルビーの成分の 1 つです。 Biktarvyは、第III相臨床試験で有効性と安全性が実証され、2018年2月7日に米国で、2018年6月20日に欧州連合で承認されました。現在、国際的なHIV治療は完全に「インテグラーゼ阻害剤」の時代に入っています。

 

2020年8月9日、ギリアド・サイエンシズが開発・製造したスリーインワン複合錠剤ビクタルビー（ビセンテル）が発売されました。これは、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）インテグラーゼ連鎖移動阻害剤（INSTI）ビシタビルと、2つのHIV-1ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NRTI）、エムトリシタビン（FTC）およびテノホビル・アラフェナミドを含みます。 (TAF) - 国家医薬品局から販売承認を取得しました。

 

ビカゲネビル錠剤は、成人 HIV-1 感染者の初期治療として、または治療失敗歴がなく、BIC/FTC/TAF の構成要素に関連する耐性変異のない、3 か月以上ウイルス学的抑制 (HIV RNA <50 コピー/mL) を達成した以前の治療を受けた患者の代替レジメンとして使用できます。ビカゲネビル錠剤は、迅速な治療を開始でき、強力なウイルス抑制を提供し、より高い耐性障壁を提供し、優れた長期安全性を示し、最小限の薬物相互作用を示し、投与に便利であるため、HIV 感染者にとって理想的な選択肢となります。

 

Bicentel 錠剤は 2018 年 2 月に FDA の承認を取得し、米国で初めて発売されました。わずか 18 か月後、ギリアド サイエンシズは Bicentel 錠剤を Chemicalbook China に持ち込み、世界最先端の治療計画に沿った中国の HIV 治療を包括的にもたらし、中国の HIV 感染者に利益をもたらし、中国のエイズ予防と制御の取り組みにもう 1 つの強力なツールを提供しました。

 

お問い合わせ

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