2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリル

Model: 1187595-85-2

この生成物は 2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン) アセトニトリルで、アゼチジン環の 3 位に環外炭素-炭素二重結合を持ち、1 位にエチルスルホニル置換基をもつ不飽和 4 員アゼチジン誘導体です。構造的には、この分子は 3 つの異なる機能要素を統合しています。ひずみアゼチジン複素環、環外二重結合を介した電子の非局在化に関与する共役ニトリル基 (-C≡N)、および水溶性と代謝安定性を高めるスルホンアミド型エチルスルホニル部分 (-SO₂Et) です。共役ニトリル-アルケン系、特に 3-イリデンアセトニトリルモチーフは、求核試薬との共役付加 (マイケル付加) の影響を著しく受けやすい求電子性炭素を導入します。アゼチジン窒素のエチルスルホニル基は二重の目的を果たします。環窒素を保護しながら、同時にその強い電子吸引効果により 2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルの全体的な物理化学的プロファイルを調節します。歪んだ環、共役求電子試薬、およびスルホニルハンドルのこの正確な組み合わせが、選択的 JAK 阻害剤の合成における重要な医薬中間体としてのこの化合物の中心的な役割の基礎となっています。

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製品説明

2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルは、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症の治療薬として承認されているヤヌスキナーゼ1(JAK1)およびJAK2の選択的経口阻害剤であるバリシチニブ(オルミアント®)の工業合成において極めて重要な医薬中間体およびプロセス関連不純物です。バリシチニブの製造ルートでは、2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルにピラゾール含有求核試薬との共役付加が行われ、JAK結合親和性と選択性に不可欠なアゼチジン側鎖が組み込まれます。したがって、重要なマイケル付加パートナーとして、2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルは、アゼチジン環システムをバリシチニブの分子骨格に導入する化学ゲートウェイを表しており、この変換は、グリーンでコスト効率の高い合成ルートを使用した工業的スケールアップに最適化されています。規制の文脈では、2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルは、複数の薬局方および市販の参照標準カタログ全体でバリシチニブ不純物 A、バリシチニブ不純物 20、およびバリシチニブ不純物 93 として正式に指定されており、分析法の開発、メソッド検証 (AMV)、品質管理 (QC) テスト、強制分析に不可欠な参照物質となっています。分解研究、およびジェネリックバリシチニブ製造業者向けの短縮新薬申請 (ANDA) 申請。

製品パラメータ

パラメータ	仕様
CAS番号	1187595-85-2
分子式	C₇H₁₀N₂O₂S
分子量	186.23 g/mol
純度(HPLC)	≥98% (工業用グレード)。 ≧95%（参考標準グレード）
物理的形態	固体
外観	オフホワイトから淡黄色の結晶性固体
融点	67～69℃
沸点	360.8 ± 52.0 °C (予測)
密度	1.33 ± 0.1 g/cm3 (予測)
pKa	−8.49 ± 0.20 (予測値)
溶解性	DMSOにわずかに溶ける、メタノールにわずかに溶ける
安定性	推奨条件下で安定
保管状態	乾燥した室温で密封し、光から保護する

合成ルート

3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルからの調製

2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルの合成は、3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから始まる 3 段階のシーケンスを経て進行します。重要な変換には、環外ニトリルアルケンを導入するためのホーナー・ウィッティヒ (またはホーナー・エモンズ) 反応、酸性条件下での N-Boc 基の脱保護、および塩化エタンスルホニルによる最終的なスルホンアミド化が含まれます。

手順 (文献で検証されたプロトコルに基づく):

ステップ 1 — ホーナー・エモンズ反応:

シアノメチルホスホン酸ジエチルの溶液は、THF や DMF などの非プロトン性溶媒中で適切な塩基 (水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシドなど) を用いて脱プロトン化されます。 3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを加え、反応混合物を撹拌してホーナー・エモンズオレフィン化により環外二重結合を形成させ、3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを生成します。

ステップ 2 — N‑Boc 脱保護:

3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルのアセトニトリルおよび3N HCl水溶液中の溶液を室温で18時間撹拌してBoc保護基を除去し、遊離アゼチジン中間体を塩酸塩として得る。

ステップ 3 — スルホンアミド化 (最終ステップ):

0°C ～ 10°C で、3-(シアノメチレン)アゼチジン塩酸塩 (1.5g) のアセトニトリル (50mL) 溶液に N,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.5mL) を加えます。 10分間かき混ぜます。次いで、温度を０℃～５℃に維持しながら、塩化エタンスルホニル（２．２２ｇ）を５分間かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと20～25℃まで温め、16時間撹拌します。減圧下、40 ～ 45°C でアセトニトリルを除去します。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下、４０℃でジクロロメタンを除去し、２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリルを最終生成物として得る。

保管条件

2-(1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イリデン)アセトニトリルは、密閉した容器に入れて遮光し、室温の乾燥した場所に保管してください。湿気の侵入を防ぐため、使用しないときは容器を密封してください。強い酸化剤や強塩基の近くに保管しないでください。エチルスルホニル基が劣化したり、環外二重結合で副反応が誘発される可能性があります。

保存期間: 推奨に従って密閉容器に入れ、光を避けて室温で保管した場合、2 年間。

取り扱い上の注意: 換気の良い場所 (換気フード) で使用してください。耐薬品性の手袋、安全メガネ、白衣を着用してください。粉塵の発生を避けてください。取り扱い後は手をよく洗ってください。完全な安全情報については、安全データシート (SDS) を参照してください。

アプリケーションシナリオ

1.バリシチニブ原薬の製造

バリシチニブ合成経路における重要な求電子中間体であるこの化合物は、ピラゾール含有求核試薬との共役付加を受けて、JAK 結合親和性に不可欠なアゼチジン側鎖を組み込みます。ジェネリック製造業者と CMO は、API の同等性と規制遵守を確保するために、一貫した高純度の原料を必要としています。

2.バリシチニブ不純物 A / 20 / 93 参照標準

この化合物は、複数の市販参照標準カタログ全体で、バリシチニブ不純物 A、バリシチニブ不純物 20、およびバリシチニブ不純物 93 として正式に指定されています。分析研究所、CRO、およびジェネリック製造業者は、バリシチニブの分析方法開発、方法検証 (AMV)、品質管理 (QC) 試験、強制分解研究、ANDA 申請、および商業生産のための認定参照標準としてこれを使用しています。

3.マイケル加算・共役加算法

この化合物のα,β-不飽和ニトリル系は、共役付加反応の研究と最適化のためのモデル求電子剤として機能します。研究者は、さらなる官能化のための組み込みハンドルを提供するエチルスルホニル基を使用して、求核試薬の範囲 (アミン、ピラゾール、インドール、チオール)、触媒システム、および反応条件を調査できます。

4.アゼチジン環を含む創薬

バリシチニブを超えて、この化合物は、他のキナーゼや治療標的を標的とするアゼチジン含有小分子を構築するための多用途の構成要素として機能します。 3-イリデンアセトニトリルモチーフにより、多様な求核試薬の迅速な導入が可能になり、エチルスルホニル基を置換または修飾して物理化学的特性を調整することができます。