共融技術: 新薬および修飾薬の研究開発への扉を開く

薬物共結晶化技術は、元の薬物の化学構造を変更しない革新的な薬物開発戦略を表します。代わりに、物理的手段を通じて薬物の物理化学的特性を最適化します。—溶解性の向上、安定性の向上、バイオアベイラビリティの向上など。このアプローチは、相乗的な治療効果を促進し、有効性を高めながら毒性を軽減することができるため、従来の化合物ベースの薬剤や併用療法に伴う特定の課題に対処するのに役立ちます。

薬物共結晶化技術のもう 1 つの利点は、オリジナルの薬物を取り巻く特許の壁を回避できることです。薬物共結晶化により形成される新規化学物質は新規性、実用性、創造性を備えているため—これにより特許出願審査の要件を満たします—このアプローチは、製薬会社や研究開発機関に新たな研究開発の方向性を提供し、この分野により多くの研究開発リソースを投資する動機を与えます。

共晶医薬品開発: 新薬NDA申請のための低リスク、低投資でありながら、高収益のアプローチ

エントレスト– ノバルティス

エントレストは、心不全の治療のためにノバルティスによって開発された心臓血管薬です。その有効成分はLCZ696であり、サクビトリルとバルサルタンナトリウムから構成される薬物-薬物共結晶です。

2015年、FDAと欧州連合の両方が迅速審査経路を通じてNuxinuoを承認し、ファーストインクラスの新薬として分類した。 Nuxinuo の画期的な点は、共融技術を使用して薬物の生物学的利用能と治療効果を強化し、急速に市場リーダーになることを可能にしたことにあります。

バルサルタンはこの製剤で市販されている API ですが、サクビトリルは新規の API です。これら 2 つの API は同じ結晶格子内で相乗効果を形成し、「1+1>2」の臨床効果を達成します。 Noxinuo では、サクビトリルの経口バイオアベイラビリティは次のとおりです。≥60%、バルサルタンの経口バイオアベイラビリティは 50% 増加します。さらに、食品による重大な影響は観察されません。

2019年、ノルバスクはノバルティスの心臓血管薬（慢性心不全用）で最も売れ行きが良く、ノバルティスの純売上高は17億3000万ドルとなった。—2018 年と比較して 68% 増加—共晶技術の多大な商業的可能性を強調しています。

米国食品医薬品局（FDA）が発行したガイダンス原則によれば、共結晶に含まれる医薬品有効成分（API）が特定の治療用途としてすでに承認されている場合、その共結晶製品は新たな臨床試験を必要としない可能性があります。 FDA はそのような共結晶を既存薬の新規剤形とみなしており、完全な新薬として分類するのではなく、第 505 条(b)(2) に基づいて新薬申請の提出を求めています。

Sinolite のサクビトリル - アルダクチン ナトリウム錠

サクビトリル・アリスキレンナトリウム錠は、サクビトリルを含む薬剤です。–アリスキレン共結晶は、カテゴリー 1 新薬の要件に基づいて中国の医薬品評価センター (CDE) に登録申請を提出しました。特許情報に基づいて、API は–サクビトリル - アリスキレン ナトリウム錠の API 共結晶組成物には 2 つの有効成分が含まれています: 有効成分 1 はサクビトリル、共結晶有効成分 2 はアリスキレンの有効代謝物 EXP3174 です。—これは新規の活性分子を表します。

代謝産物 EXP3174 とアレサナタマブの構造関係を比較することにより、サクビトリルとアレサナタマブを含有するサルコペニア錠は、医薬品設計思想において農新湯との類似点を共有していると推測できます。しかし、新立泰は医薬品分野において独自の研究開発アプローチを採用しています。–薬物共結晶、国内新規医薬品の承認取得に成功–薬物共結晶製剤—これは、中国の製薬業界内で模倣および参照する価値のある慣行です。

Nohsinto と Xinlitai の開発の成功は、創薬に新しい視点と方法論を提供しました。業界の報告書によると、従来の新薬開発のタイムラインとコストと比較して、共結晶製剤の研究開発タイムラインは最大で数年短縮される可能性があります。これにより、患者の新しい治療法へのアクセスが促進されるだけでなく、研究開発および規制遵守のコストも大幅に削減されます。

すでに上市が承認されている代表的な共融薬剤を厳選

共析組織の利点

共晶技術は、API を適切な共晶修飾剤 (CCF) と結合させることによって共晶化合物の形成を可能にし、それによって薬物の溶解性、バイオアベイラビリティ、熱安定性、機械的特性などの重要なパラメーターを向上させます。

市販薬の約 40% と新規化学物質の 90% が溶解性の問題に直面しており、既存の製品に重大な臨床的欠陥が生じる可能性があります。共結晶化技術は、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを高め、その製剤の安定性を向上させるために極めて重要であり、BSC クラス II およびクラス IV 化合物にとって好ましいソリューションとなっています。

医薬品承認の加速と市場独占期間の延長：

共融技術によって修飾された薬剤は、吸収特性が向上するため、臨床試験をより迅速に通過できることが多く、その結果、これらの製品の市場投入までの時間が短縮されます。薬物共融製剤の商業化は、新薬開発への新しいアプローチを提供し、現在時間と労力がかかる新​​薬研究開発の性質を軽減することが期待されており、従来の医薬品に代わる実行可能な代替品としての地位を確立します。

薬物の物理化学的性質を改善し、安定性を高めます。：

共晶混合物は API の物理化学的特性を大幅に改善できます—融点、溶解度、透過性、安定性、バイオアベイラビリティ、機械的特性など—API 内の共有結合を破壊することなく。共晶混合物により、医薬品用のさまざまな固体形状の生成が可能になります。特に非晶質、低融点、非解離、または低い pKa を示す医薬有効成分の場合、共晶系はこれらの薬物の固体形態を変更するための重要なアプローチとして機能します。

コスト削減と生産効率の向上:

共晶混合物の主な利点の 1 つは、両方の成分が結晶の形で存在し、優れた安定性を提供し、製造と保管が容易になることです。もう 1 つの利点は、共晶混合物はシンプルで低コストの方法で調製でき、スケールアップが容易で、製造プロセス中の損失を削減し、バッチ生産効率を向上させ、最終的には長期にわたる生産コストの削減に貢献できることです。

共析調製技術

共晶の調製技術は、大きく 2 つのタイプに分類できます。溶剤ベースの方法と無溶剤方法です。各方法には、独自の利点と特定のアプリケーション シナリオがあります。溶剤ベースの方法—蒸発晶析、冷却晶析、溶媒和晶析など—操作の容易さと効率の高さで知られています。ただし、溶媒和物の形成を避けるために慎重な制御が必要です。対照的に、無溶剤技術—粉砕法、ホットメルト押出法、マイクロ波結晶化法など—溶剤の使用に伴う環境への影響を軽減することで、グリーンケミストリーの原則とよりよく調和します。

賦形剤の同定には通常、医薬品有効成分 (API) と賦形剤の区別、不純物試験、物理的特性の確認などの試験が含まれます。現在、賦形剤の同定に一般的に使用されている方法には、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)、ガスクロマトグラフィー (GC)、質量分析法 (MS)、および原子吸光分析法 (AAS) が含まれます。

技術的な選択に関する考慮事項

適切な共析調製技術を選択するには、複数の要素を考慮する必要があります:

API とリガンドの特性: 溶解性、熱安定性、分子間相互作用力.

プロセス要件: エネルギー消費、コスト、拡張性の実現可能性、生産効率、環境への配慮.

製品特性: 多形、粒度分布、および結晶形態がバイオアベイラビリティに及ぼす影響.

共析スクリーニング

共晶スクリーニングは、共晶医薬品開発における重要なステップです。それは共晶製品の性能、品質、生産効率に直接影響します。

共晶スクリーニングは、候補共晶リガンド (CCF) がターゲット API と共晶錯体を形成できるかどうかを判断するために使用される実験的なスクリーニング プロセスです。共晶スクリーニングは、API で安定した共晶構造を形成できる配位子と結晶化条件の組み合わせを迅速かつ効率的に特定することを目的としています。このプロセスには通常、次の方法が含まれます。：

懸濁晶析法：

溶液に過剰の API とリガンドを添加すると、溶解度を利用して共結晶の形成を促進できます。–撹拌中の沈殿平衡。超音波支援によりこのプロセスが加速され、スクリーニング効率が向上します。

ホットメルト法：

示差走査熱量測定 (DSC) 法は、サンプルの加熱中に観察される熱効果を分析して共晶現象が発生するかどうかを判断し、共晶形成の可能性を確認します。この方法は、さらなる検証が必要な場合がありますが、共晶混合物を形成しない組み合わせを迅速に除外するのに適しています。

T儀式：

このプロセスには、機械力を利用して分子間相互作用を促進し、共晶の形成を促進する乾式および湿式粉砕法の両方が含まれます。事前のスクリーニングや小規模な準備に適しています。