フェキソフェナジン

フェキソフェナジンは、抗ヒスタミン薬市場において極めて重要な医薬品有効成分 (API) であり、季節性アレルギー性鼻炎や慢性特発性蕁麻疹の症状緩和に広く処方されています。テルフェナジンの活性代謝物として、フェキソフェナジンは H の治療上の利点を提供します。₁ 受容体拮抗作用があり、親化合物に伴う心毒性の懸念がないため、長期的なアレルギー管理のためのより安全な代替品となります。フェキソフェナジンは、錠剤、経口懸濁液、口腔内崩壊錠などの複数の剤形で市販されており、あらゆる年齢の患者に柔軟な投与オプションを提供します。フェキソフェナジンは世界保健機関によって必須医薬品としても認められており、その世界的な公衆衛生上の重要性が強調されています。フェキソフェナジンのカルボン酸基と第三級アミン基によってもたらされる両性イオンの性質により、末梢選択性を維持しながら、高い水溶性と良好な経口バイオアベイラビリティが保証されます。フェキソフェナジンは引き続き広範な製薬研究の対象であり、その治療的有用性を拡大する新しい製剤、固定用量の組み合わせ、および小児への応用に関する研究が進行中です。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	フェキソフェナジン
CAS番号	83799-24-0
分子式	C₃₂H₃₉NO₄
分子量	501.66 g/mol
外観	白からオフホワイトまで固体
融点	218 ～ 220 °C (点灯)
沸点	760 mmHg で 697.3 °C
密度	1.171 g/cm3
保管状態	乾燥状態で密封し、-20°C以下の冷凍庫で保管してください

 

応用

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1. ヒスタミンH1受容体拮抗薬。アレルギー性鼻炎の治療に使用されます。

 

2. 季節性アレルギー性鼻炎、慢性発作性蕁麻疹などの治療に適応される呼吸器薬および抗アレルギー薬。

 

合成ルート

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化合物（Ｉ）（２０．０ｇ、０．０９３モル）を２４０ｍＬのメタノールに溶解した。撹拌しながら、トリメチルシランクロリド（２６．０ｍＬ、０．２０５モル）を滴下し、混合物を窒素保護下、室温で１５時間撹拌した。還元および濃縮後、化合物（ＩＩ）（重量２１．４ｇの淡黄色油状物質）が１００％の収率で得られ、次の反応に直接使用した。

 

化合物(II)(21.3g、93.0mmol)を100mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した。撹拌しながら、それを、３５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（８．３７ｇ、８０％懸濁液、０．２７９モル）の溶液に加えた。次いで、メチルジアジド（１３．９ｍＬ、０．２２３モル）を滴下し、混合物を室温で穏やかな窒素保護下で１５時間撹拌した。フロリジル１０ｇを加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をペンタン(3×250mL)で抽出した。抽出液も減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル混合物（１０：１～８：１））で溶出させ、化合物（ＩＩＩ）１６．９ｇ（収率７１％）を得た。

 

化合物（ＩＩＩ）（９３３ｍｇ、３．６３μｍｏｌ）および３－ブチン－１－オール（５５０μＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトリエチルアミンに溶解した。撹拌下、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(IV)クロリド(166mg、0.144mmol)および臭化銅(62mg、0.43mmol)を順次加え、続いて窒素下で3.5時間還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテル１００ｍＬで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液で２回（２×１２５ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残った溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（化学書比：２：１）で溶出し、化合物（ＩＶ）８６６ｍｇを収率９７％で得た。

 

化合物(IV)(520mg、2.1mmol)を6.5mLの乾燥ジクロロメタンおよび1.48mLのピリジンに溶解した。塩化メタンスルホニル(326mL、4.22mmol)を加え、混合物を窒素下で20時間撹拌した。さらに１００ｍＬのジクロロメタンを加え、１％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。次いで、洗浄液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物（Ｖ）６８４ｍｇを収率１００％で得た。

 

化合物（Ｖ）（６２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、化合物（ＶＩ）（６４４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および８００ｍｇの炭酸カリウムを１０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、窒素下で１２時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで繰り返し洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出した。–酢酸エチル（２：１）混合物から、７５０ｍｇの非晶質白色固体の化合物（ＶＩＩ）を収率７５％で得た。

 

化合物（ＶＩＩ）（５８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶解し、酸化第二水銀を含む硫酸溶液（酸化第二水銀７５ｍｇの溶液１０ｍＬと４％Ｗ／Ｖ硫酸１２ｍＬの混合物）を加え、５５℃で３時間加熱した。続いて、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、続いてＣｈｅｍｉｃａｌｂｏｏｋに従ってジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル-ヘキサン(1:2〜3:1)の混合物で、次にジクロロメタン-メタノール(15:1)で溶出し、456 mgの化合物(VI)を収率75%で得た。

 

化合物(VIII)(350mg、0.681mmol)を5mLのメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの３％硫酸溶液を添加して、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを溶解した。続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン－アセトニトリル混合物（１：５）で溶離して、３４２ｍｇの白色固体化合物（ＩＸ）を収率９５％で得た。

 

化合物(IX)(256mg、0.496mmol)を3.0mLのエタノールに溶解した。撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液３．０ｍＬをゆっくり加え、８０℃に加熱して１６時間撹拌を続けた。冷却後、1mol/L塩酸を注意深く加えてpH7.0に調整した。固体分散体を超音波処理により均質化し、一晩放置した。固体を濾過し、メタノール中で再結晶させて、収率76%、融点142～143℃の白色結晶性フェノフェジン189mgを得た。

 

よくある質問

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Q1: フェキソフェナジンは何に使用されますか?

A: フェキソフェナジンは、季節性アレルギー性鼻炎 (花粉症) および慢性特発性蕁麻疹 (蕁麻疹) の症状緩和を目的とした第 2 世代の抗ヒスタミン薬です。錠剤、口腔内崩壊錠、経口懸濁剤の形で販売されています。

 

Q2: フェキソフェナジンは第一世代の抗ヒスタミン薬とどう違うのですか?

A: 第一世代の抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンなど）とは異なり、フェキソフェナジンは末梢選択的であり、その両性イオン構造により血液脳関門を容易に通過しません。これにより、鎮静効果と認知障害が最小限に抑えられるため、フェキソフェナジンは日中の使用に適しています。

 

お問い合わせ

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