1、 プロジェクト紹介
トロフィネチドは、小児の稀な神経発達障害の治療のために Neuren Pharmaceuticals と Acadia Pharmaceuticals が共同開発した薬剤です。 2023年3月に、2歳以上のレット症候群患者（成人と小児を含む）への使用についてFDAの承認を取得した。
遅滞症候群は主に、メチル CpG 結合タンパク質 2 (MeCP2) をコードする X 連鎖遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。 MeCP2 は重要な転写調節因子として機能し、正常な神経系の発達に不可欠です。トリフェナニドは、インスリン様成長因子 1 (IGF-1) の N 末端トリペプチド代謝産物であるグリシン - プロリン - グルタミン酸塩 (GPE) の経口投与される合成類似体です。研究では、GPE が MeCP2 欠損マウスモデルの遅滞様症状を部分的に改善できることが実証されており、トリフェナニドは GPE の薬物動態特性を最適化するために開発されました。
M眼球F数式：C13H21N3O6
分子量:315.32。
CAS：853400-76-7
化学名：(S)-2-((S)-1-(2-アミノアセチル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)グルタル酸
2、合成ルート
現在までに、試薬の選択やカラムクロマトグラフィー精製における課題のため、スケールアップ生産には適さないさまざまな保護基戦略を採用したトロフェチドの調製に関して多数の研究が発表されています。 Neuren は、アミド化ステップ中にその場でシラン保護/脱保護を利用し、それによって保護基の除去によって引き起こされる製品の劣化を回避する、より実現可能な合成ルートを提案しています。
ステップ 1: Cbz グリシンはヒドロキシスクシンイミドと EDCI を使用して活性化されました。生成物は反応混合物から収率84%で沈殿した。
ステップ２：まず、化合物８．４のカルボン酸を、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミドを用いたその場でのシラン化によって保護した。次にそれを化合物8.3の活性化エステルと縮合させた。最終的にシランエステルが脱保護され、収率は 79% となりました。
ステップ 3: 2-オキシメチル シアン酸エチル (Oxyma Pure) と EDCI を使用して 8.6 位のカルボン酸を活性化し、その場で実行します。烷8.7位のカルボン酸をN-メチル-N-トリメチルシリルアセトアミドで反応させ、続いてアミド縮合を行う。
ステップ 4: Pd/C と水素を使用して Cbz 保護基を除去します。トルフィンペプチドを水相に溶解し、噴霧乾燥により目的の API を収率 90% で取得します。
3、参考文献
[1] ブロワー、C.ピーターソン、M.ショー、J.M.ボナー、J.A.モニオット、E.D.F.P.ブズマンヌ、M.B.C.ベティ、C.デクロース、K.W.L. Ayoub, M. トロフィネチドの組成。 WO 2021026066、2021。
特記事項: この記事は、薬物使用に関する医学的アドバイスとしては機能しません。特定の薬物の投与は医師の指示に従ってください。
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