イブルチニブ

イブルチニブは初めて‑で‑B型疾患の治療状況を一変させた不可逆的なBTK阻害剤。‑細胞の悪性腫瘍。共有結合標的薬として、イブルチニブは ATP の Cys481 と共有結合を形成します。‑BTK の結合ポケットにより、強力かつ持続的な酵素阻害が引き起こされます。イブルチニブはICを実証₅₀BTK に対して 0.5 nM であり、キナーゼ酵素のスクリーニング パネルに対して BTK に対して選択的です。イブルチニブはBTKの自己リン酸化、PLCのリン酸化を阻害しますγ、ERK のリン酸化により B を予防します。‑細胞の活性化とB‑細胞‑媒介シグナル伝達。イブルチニブはマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ヴァルデンシュトレームに対して承認されています‘マクログロブリン血症、および慢性移植片‑対‑宿主病は、標的共有結合創薬の最も成功した例の 1 つを表します。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	イブルチニブ
CAS番号	936563-96-1
MDL番号	MFCD20261150
分子式	C₂₅H₂₄N₆O₂
分子量	440.5 g/mol
外観	ホワイト固い
融点	153～158℃
沸点	715.0 ± 60.0 °C (予測)
密度	1.34
保管状態	-20℃

 

ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤

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イブルチニブは、慢性リンパ性白血病 (CLL) およびマントル細胞リンパ腫 (MCL) の治療に適応されるブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤です。 MCL と CLL は両方とも、難治性と高い再発率を特徴とする B 細胞非ホジキンリンパ腫です。従来の化学療法レジメンは特異性に欠けており、グレード 3 または 4 の副作用を引き起こすことがよくあります。イブルチニブは、Bリンパ球の形成、分化、シグナル伝達、生存に不可欠なBTKに選択的に結合し、BTK活性を不可逆的に阻害し、腫瘍細胞の増殖と生存率を効果的に抑制します。経口吸収が速く、1 時間以内にピーク血漿濃度に達します。–副作用はグレード 1 または 2 に分類され、CLL および MCL の新しい治療選択肢として位置づけられています。 2013 年 11 月 13 日、米国食品医薬品局 (FDA) は、Pharmacyclics と Johnson & Johnson が開発した稀な進行性血液悪性腫瘍の治療薬として Imbruvica (商品名: Ibrutinib) に Chemicalbook プログラムに基づく早期承認を与えました。—マントル細胞リンパ腫 (MCL)。イブルチニブは、ファーストインクラスの経口 BTK 阻害剤であり、2013 年 2 月に FDA から画期的治療薬指定を獲得し、続いて 2013 年 11 月 13 日に MCL の治療薬として、2014 年 2 月 12 日に CLL の治療薬として承認されました。この薬剤は、標的タンパク質 Btk の活性部位にあるシステイン残基 (Cys-481) に選択的に共有結合し、BTK 活性を不可逆的に阻害し、それによって B 細胞から腫瘍増殖微小環境に適応したリンパ組織への腫瘍移動を効果的に防ぎます。

 

慢性リンパ性白血病 (CLL) およびマントル細胞リンパ腫 (MCL)

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慢性リンパ性白血病 (CLL) は、形態的に成熟したリンパ球が正常なアポトーシスを起こせず、代わりにリンパ組織内でクローン増殖を引き起こすことを特徴とする慢性血液悪性腫瘍です。 CLL はある程度の家族性遺伝を示し、B 細胞非ホジキンリンパ腫 (NHCL) の最も一般的なサブタイプの 1 つです。マントル細胞リンパ腫 (MCL) は、約 5% を占める稀な B 細胞 NHL です。–NHL 症例全体の 10% は、悪性リンパ腫に典型的な難治性の性質と攻撃的な行動の両方を共有しています。 MCL は診断が難しく、患者の約 85% が進行期 (ステージ III) で診断されています。–IV);また、再発しやすく、リンパ腫のサブタイプの中で長期生存率が最も低くなります。臨床症状には、高熱、疲労、脾腫、リンパ節腫脹、胃腸障害、神経浸潤などが含まれることがよくあります。

 

CLL の現在の第一選択治療レジメンは、フルダラビン (F)、シクロホスファミド (C)、およびリツキシマブ (R) を組み合わせた FCR レジメンです。このレジメンは一定の有効性を示していますが、無増悪生存率はわずか 38% であり、グレード 3 または 4 の副作用が時折観察されます。 MCLの場合、アントラサイクリン系薬剤または高用量のシタラビンを含む薬剤が一般的に使用されます。ただし、これらの薬剤は一般に従来の化学療法レジメンに対して鈍感です。多数の治療選択肢が使用されているにもかかわらず、患者の全生存期間は大幅に延長されていません[5]。薬剤とモノクローナル抗体を組み合わせた併用化学療法レジメンがMCLの治療に採用されていますが、それらは重大な毒性を示し、感染率は約14%でグレード3です。–4 副作用発生率は87％と高い。したがって、より実行可能な治療戦略と非常に効果的で安全な治療薬の開発が必要とされています。

 

代謝と排出

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イブルチニブは主にチトクロム P450 酵素 (CYP3A、および程度は低いですが CYP2D6) によって代謝され、さまざまな代謝産物が生成されます。このうち活性代謝物 PCI-45227 は、BTK に対する阻害活性を有するジヒドロジオール化合物です。この代謝物はイブチニブと比較して、約 15 倍強い BTK 阻害を示します。定常状態の条件下では、PCI-45227 の平均代謝率は 1 ～ 2 Chermat8 の範囲です。イブチニブの見かけのクリアランス (CL/F) は約 1000 L/h、半減期 (t1/2) は 4 です。–6時間。イブチニブは主に代謝産物として体内に存在し、糞便を介して排泄されます。で標識された放射性標識イブチニブの経口投与に関する研究において¹⁴健康な被験者にCを投与すると、放射能のほぼ90％が168時間以内に除去されました。大部分（約 80%）は糞便を介して排泄され、約 10% は尿を介して排泄され、約 1% は糞便を介して変化しませんでした。

 

イブルチニブの消失は年齢によって変化しません（37 歳）–84 歳）または性別。しかし、中等度の肝障害のある患者では、健常者に比べて全身曝露量が 6 倍高くなります。

 

お問い合わせ

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