酢酸イカチバントの概要と調製

概要

酢酸イカティバントは、シャイアー社が開発した血管腫（HAE）の疾患特異的治療法であり、18歳以上の成人における遺伝性血管浮腫の急性エピソードの管理を目的として、2011年8月25日にFDAの承認を得た。これは、HAE 発作の治療用として FDA によって承認された 3 番目の薬でもあります。酢酸イカチバントは、ブラジキニン様 d-デカペプチドに似た構造を持っていますが、5 つの非タンパク質由来のアミノ酸が含まれています。ブラジキニン 2 型 (B2) 受容体の強力な選択的競合アンタゴニストとして作用し、ブラジキニンの効果を阻害することで HAE エピソードに伴う局所の腫れ、炎症、痛みを軽減します。 HAE は、イカチバントが適応となる可能性のあるいくつかの潜在的な適応症のうちの 1 つにすぎません。他の潜在的な用途には、喘息、肝硬変、および他の種類の血管浮腫が含まれます。その結果、酢酸イカチバントは重要な治療的価値と幅広い市場の見通しを示します。

の化学構造式酢酸イカチバント

E不可欠なI情報

中国語名:醋酸艾代替班特

英語名：酢酸イカチバント

会社ID：GT-F005

CAS：138614-30-9；130308-48-4

Sシリアル番号：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH   

M分子式：C59H89N19O13S

M分子量：1304.52

酢酸イカチバント MSスペクトル

合成ルート

1: Fmoc-Arg(Pbf)-CTC 樹脂の調製

固相反応カラムに、置換率０．９ｍｍｏｌ／ｇの２－クロロトリフェニルメチルクロリド樹脂１１．１ｇを加え、続いてＤＭＦで膨潤させた樹脂を３０分間添加した。 3.50を追加μ１ＬのＤＩＰＥＡを１２．９８ｇのＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨに加え、５分間活性化する。次に、DMF で膨潤させた樹脂を加え、10 分後に混合物が平衡に達するまで待ちます。さらに 3.50 を追加しますμDIPEA 1Lを加え、室温で45分間反応させ、最後にメタノールで20分間密閉します。反応混合物を蒸発させ、DMF で 3 回、DCM で 3 回洗浄し、メタノールでそれぞれ 3 分間、5 分間、および 8 分間 3 回収縮させ、測定置換率 0.5 mmol/g の Fmoc-Arg(Pbf)-CTC 樹脂を生成​​します。

2：カップリング の Fmoc-オイック-おお

10 mmol の Fmoc-Arg (Pbf)-CTC 樹脂を秤量し、固相反応器に加え、DMF で 0.5 時間膨潤させた後、20% DBLK 溶液を使用してそれぞれ 10 分間と 5 分間 Fmoc 保護を 2 回除去します。洗浄後、Fmoc-Oic-OH と結合させます。 11.73 gのFmoc-Oic-OH、4.9 gのHOBt、および6.1 mLのDICをDCMに溶解し（可溶化のために少量のDMFを加えてもよい）、混合物を氷水浴中で7分間活性化し、次いでそれを固相反応器に移し、室温で1時間反応させる。–2時間。反応終点はインダントロン法により決定する。完了したら、反応混合物を吸引し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用してそれぞれ 10 分間と 5 分間 2 回 Fmoc 保護を除去し、再度洗浄し、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

3：カップリング の Fmoc-D-シット-おお

11.91 gのFmoc-D-Cit-OH、5.00 gのHOAt、および11.4 gのHATUをDCMに溶解します（可溶化のために少量のDMFを加えます）。氷水浴下で 3.87 g の DIPEA を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応の完了はインジオール法によって判定されます。反応後、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

4：カップリング の Fmoc-Ser(tBu)-おお

11.49 gのFmoc-Ser(tBu)-OH、5.00 gのHOAt、および6.1 mLのDICをDCMに溶解します(可溶化のために少量のDMFを加えます)。氷水浴下で７分間活性化した後、混合物を固相反応器に移し、室温で１時間反応させる。–2時間;反応の完了はインジオール法によって判定されます。完了したら、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去し、次のアミノ酸とのカップリングに進む前に洗浄します。

5：カップリング の Fmoc-ティ-おお

11.79 gのFmoc-Thi-OH、5.00 gのHOBt、および11.37 gのHBTUをDCMに溶解します（可溶化のために少量のDMFを加えます）。氷水浴下で 3.87 g の DIPEA を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応の完了はインジオール法によって判定されます。反応後、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

6：カップリング の Fmoc-グライ-おお

8.91 gのFmoc-Gly-OH、5.00 gのHOBt、および9.63 gのTBTUをDCMに溶解します（可溶化のために少量のDMFを加えます）。氷水浴下で 3.63 g の TMP を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応の完了はインダノン法により判定されます。反応後、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

7：カップリング の  Fmoc-Hyp(tBu)-おお

12.27 gのFmoc-Hyp(tBu)を溶解します。–ＯＨ、５．００ｇのＨＯＡｔ、および９．６６ｇのＴＡＴＵのＤＣＭ溶液（可溶化のために少量のＤＭＦを添加）。氷水浴下で 3.63 g の TMP を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応終点はインジオール法により求めます。完了後、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

8：カップリング の Fmoc-プロ-おお

10.11 gのFmoc-Pro-OH、5.00 gのHOAt、および11.4 gのHATUをDCMに溶解します（可溶化のために少量のDMFを加えます）。氷水浴下で 3.87 g の DIPEA を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応終点はインジオール法により求めます。完了したら、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングに備えます。

9：カップリング の Fmoc-引数(Pbf)-おお

19.44 gのFmoc-Arg(Pbf)-OH、5.00 gのHOAt、および11.4 gのHATUをDCMに溶解します(可溶化のために少量のDMFを加えます)。氷水浴下で 3.87 g の DIPEA を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応の完了はインジオール法によって判定されます。反応後、反応混合物を除去し、DMF で洗浄し、20% DBLK 溶液を使用して Fmoc 保護を除去します。洗浄後、次のアミノ酸とのカップリングの準備をします。

10：カップリング の Fmoc-D-引数(Pbf)-おお

19.44 gのFmoc-D-Arg(Pbf)-OH、5.00 gのHOAt、および11.4 gのHATUをDCMに溶解します(可溶化のために少量のDMFを加えます)。氷水浴下で 3.87 g の DIPEA を加え、7 分間活性化します。次に混合物を固相反応器に移し、室温で 1 時間反応させます。–2時間。反応の終点はインジオロン法により決定されます。完了後、反応混合物を取り出し、DMF で洗浄し、20% DBLK を使用して Fmoc 保護を除去します。 DMFで3回、DCMで3回、メタノールで3回洗浄して収縮させ(それぞれ3分、5分、8分)、真空乾燥してエチバント酢酸ペプチド樹脂を得る。

酢酸イカチバントの HPLC クロマトグラム

11：酢酸イカチバントの樹脂熱分解

トリフルオロ酢酸 190 mL、トリイソプロピルシラン 6 mL、および水 4 mL を含む溶解試薬 200 mL を調製し、冷蔵庫で 30 分間予冷します。 20.0 g のエチバント酢酸ペプチド樹脂を 500 mL 丸底フラスコに加え、氷浴下および窒素流下で撹拌しながら、調製した 200 mL の溶解試薬を樹脂に加えます。 ３０分間の反応後、氷浴を取り外し、室温で２時間反応を継続する。樹脂を濾過し、濾液を集めます。樹脂を少量のトリフルオロ酢酸で洗浄し、濾過し、濾液を合わせます。濾液を氷冷エーテル 20 L に徐々に加えます。白い沈殿物が形成されます。 ３０００ｒｐｍで遠心分離して沈殿を収集し、氷冷エーテルで５回洗浄し、減圧下で乾燥して、ＨＰＬＣ純度＞９０％の粗ペプチド１０．３ｇを得る。