Vibegron: プロジェクトの提案と合成ルート

プロジェクト紹介

2020年12月24日、米国食品医薬品局（FDA）は、切迫性尿失禁（UUI）患者および尿意切迫感と頻尿を特徴とする過活動膀胱（OAB）患者の治療薬としてビベオグロンを承認した。この薬は低分子ですβ3-アドレナリン受容体アゴニストは、排尿筋を弛緩させるのに役立ち、膀胱がより多くの尿を保持できるようにして、OAB 症状を軽減します。

ヴァイベグロン 分子式:C26H28N4O3，分子量:444.53

CAS：1190389-15-1

IUPAC名：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-2-イル)メチル)フェニル)-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド。

S合成のR外

メルクは2018年に、動的速度論的分割法（DKR）を利用してキラルアミノアルコールを効率的に生成するビベイグロンの合成経路を報告した。たとえば、ラセミ化剤 (ルテニウム触媒など) の存在下では、ケトンは酵素的にアルコールに還元されますが、未反応のケトンはすべてのケトンが単一鏡像異性体アルコールに変換されるまで継続的にラセミ化され、理論収率 100% が達成されます。

ステップ 1: テトラメトキシピペリジン オキシドはアルコールをアルデヒドに酸化し、その後ストレッカー反応に続いて Boc 保護を受けてラセミアミノニトリルを生成します。

ストレッカー反応: ① アルデヒド/ケトンとアミンの縮合: まず、アルデヒドまたはケトンがアミンと反応してイミンを形成します。 ② シアノ化試薬との反応：得られたイミンとシアノ化試薬とを反応させ、α-アミノアシルクロリドを生成します。

ステップ 2: ラセミ体ケトンは、グリニャール試薬とシアノ基との反応によって得られます。

ステップ 3: このステップには、ケトレダクターゼ (KRED-p301) を利用して (R)-385 をアミノアルコールに変換する動的切断が含まれ、反応収率は 95%、エナンチオ選択性 (ee) は最大 99.4% です。

ステップ4: 園頭カップリング

ステップ 5: アルカリ条件下で分子内環を形成し、粗ピロリジン アルコールを生成します。

ステップ 6: TMS がヒドロキシル基を保護してシロキサン エーテルを形成し、続いて水素化します (このステップ中、立体障害のあるシロキサン エーテルによりイミン還元の優れた選択性が確保され、収率は 95:5 になります)。

ステップ 7: アミド結合の形成。ベベグロングが収率 93% で得られます。

参考文献

[1] 徐、F。コシェク、B.カビロル、フロリダ州;チェン、H。デズモンド、R.パーク、J.ゴーヘル、A.P. Alvizo, O. 高 Ph 動的速度還元用に合理的に設計されたケトレダクターゼによって可能になる Vibegron の合成。アンジュー。化学、国際。エド。 2018、57、6863−6867。

[2] エドモンソン、SD。チュー、C.カー、NF。ディ・サルボ、J.長袋 宏；サクレ・セーラム、B.他。 Vibegron の発見: 過活動膀胱治療のための強力かつ選択的な B3 アドレナリン受容体作動薬。 J.Med.化学。 2016、59、609−623。