テモゾロミド

テモゾロミドは、多形神経膠芽腫および未分化星状細胞腫の治療に承認された経口アルキル化剤および抗腫瘍薬です。 DNA メチル化プロドラッグとして、テモゾロミドは生理的 pH で全身循環中で活性化合物 MTIC に急速に化学変換され、DNA 内のグアニン残基と共有結合的に相互作用します。テモゾロミドはアポトーシスを誘導し、G2/M チェックポイントで細胞周期停止を引き起こします。テモゾロミドは結晶固体として供給され、医薬品製造用の API および分析参照標準の両方として利用できます。テモゾロミドは、医薬品の品質管理および分析開発において、不純物プロファイリング、メソッドの検証、および安定性の研究に不可欠な参照標準として機能します。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	テモゾロミド
CAS番号	85622-93-1
分子式	C₆H₆N₆O₂
分子量	194.15 g/mol
外観	白からライトブラウン 粉
融点	212℃（分解）
沸点	526.6±42.0℃
密度	1.97±0.1g/cm3
保管状態	2～8℃

A腫瘍D ラグ

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      テモゾロミドは、初めて経口で有効なイミダゾテトラジン系抗腫瘍剤であり、抗腫瘍活性を有する第 2 世代のアルキル化剤に属します。経口投与後に肝臓の代謝活性化を必要とせず、血液脳関門を通過する優れた透過性を示し、他の薬物との累積毒性がなく良好な忍容性を示し、放射線療法との相乗効果を示します。多形神経膠芽腫や変性星状細胞腫など、従来の治療後の再発性悪性神経膠腫に適応があり、転移性黒色腫の第一選択治療として機能します。

 

テモゾロミドは英国がん研究グループによって合成され、その後開発のために米国のシェリング・プラウ社に移管されました。本剤は既存の抗腫瘍剤とは異なり、イミダゾロテトラジン誘導体という新規な化学構造を有します。テモゾロミドは直接作用しません。生理学的 pH 条件下では、非酵素経路を介して活性化合物 MTIC [5-(3-メチルトリアゼピン-1)-イミダゾール-4-アミド]に急速に変換されます。 MTIC の細胞毒性は主に DNA アルキル化 (メチル化) 効果に起因しており、主にグアニンの O6 および N7 位置で起こります。基礎研究および臨床研究により、テモゾロミドがいくつかの一般的なタイプの神経膠腫に対して有効であることが実証されています。この製品は、1999 年に欧州連合と米国の両方で販売が承認されました。米国では、多形膠芽腫および変性星状細胞腫の二次治療を適応としましたが、EU 諸国では、従来の治療後に疾患の進行または再発を伴う多形膠芽腫に対して承認されました。多形神経膠芽腫に対するテモゾロミドの有効性は、ヨーロッパでより広く認識されています。

 

 P薬物動態学

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この薬剤はほぼ 100% のバイオアベイラビリティで経口的に完全に吸収され、マウス腫瘍モデルにおいて広範囲の活性を示し、ヒトの血液脳関門を通過します。テモゾロミドの細胞毒性効果は、DNA 塩基の強力なメチル化に由来します。アルカリ条件下では、テモゾロミドは急速に開裂して活性メチルアジドイオンを形成します。脳腫瘍は周囲の組織に比べてアルカリ性が高いため、薬物の活性化は主に腫瘍部位で起こり、選択的な作用により強力な抗腫瘍効果が得られます。これはまた、副作用プロファイルの改善、骨髄毒性の軽減、および患者の耐性の強化にもつながります。

 

 

C臨床的なE 評価

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      テモゾロミドは、新たに診断された多形神経膠芽腫の治療に有効です。小規模な第 II 相試験の結果では、テモゾロミド (200 mg/m2) で治療を受けた 33 人の患者のうち、²）、17人は完全寛解または部分寛解を達成したが、別の4人は安定した疾患進行を示した。寛解から病気の進行までの平均期間は、寛解した患者17人では7か月だったのに対し、治療に反応しなかった患者では2か月でした。彼らの平均生存期間はそれぞれ12ヶ月と6ヶ月でした。しかし、新たに診断された変性星状細胞腫に対するテモゾロミドの有効性は依然として不明である。

 

テモゾロミドは、腫瘍反応率、患者生存率、または忍容性のいずれの点においても、神経膠腫、特に最も一般的なタイプの多形神経膠芽腫に対して顕著な有効性を示します。さらに重要なことは、現在の標準治療であるプロカルバジンと比較して患者の生活の質を著しく改善し、この悪性腫瘍の管理における有望な進歩を示していることです。進行性転移性黒色腫の第一選択療法としてのテモゾロミドの役割は臨床試験によって検証されており、ヨーロッパと米国で申請が提出されています。最近発表された第 III 相ランダム化対照試験では、テモゾロミド (200 mg/m2) で治療を受けた 305 人の患者のうち、²) ダカルバジン (250 mg/m2) と併用² 21日ごとに連続5日間毎日投与した場合、テモゾロミド群の全生存期間と治療反応率はそれぞれ7.9カ月と13.5％で、ダカルバジン群（5.7カ月と12.1％）より優れていた。テモゾロミドはダカルバジンよりも優れた忍容性も示し、機能低下率で測定した生活の質の評価が大幅に改善されました（3 か月の治療後 18% 対 42%）。黒色腫は、全皮膚がんの約 4% のみを占める稀な皮膚腫瘍ですが、死亡例の約 79% に寄与しています。ダカルバジンは依然としてこの症状に対する現在の標準治療法です。テモゾロミドは、難治性神経膠腫および黒色腫において顕著な臨床効果を示しており、さらなる注目が必要です。

 

お問い合わせ

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