トラメチニブ

トラメチニブ (GSK1120212) は、MAPK/ERK 経路によって引き起こされる黒色腫およびその他の癌の治療用に承認された、経口で生物学的に利用可能な MEK1/2 阻害剤です。トラメチニブは、B-RAF および C-RAF によって誘導される MEK1 および MEK2 のリン酸化を高い効力で阻害します。 API としてのトラメチニブは、一貫した治療効果を保証するために厳格な品質管理の下で製造されています。トラメチニブは METTL3 発現を抑制し、RCAN1 m6A 修飾を正常化し、MEK 阻害を超える効果を示します。医薬品の品質管理では、トラメチニブ参照標準は、分析方法の開発、方法の検証、および ANDA アプリケーションに使用されます。トラメチニブは水への溶解度が低いため、ジメチルスルホキシド溶媒和物形 (HY-10999A) ​​がより一般的に使用されます。

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	トラメチニブ
CAS番号	871700-17-3
分子式	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
分子量	615.39 g/mol
融点	300～301℃
密度	1.74
溶解性	DMSOに可溶（最大20 mg/mL）
pKa	14.76 ± 0.70 (予測)
物理的形態	白色固体
保管状態	–20℃

生物活性

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トラメチニブ (GSK1120212) は、IC50 が 0.92 nM/1.8 nM の非常に特異的かつ強力な MEK1/2 阻害剤であり、c-Raf、B-Raf、または ERK1/2 に対して阻害活性を示しません。

 

In VイトロS勉強して

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トラメチニブ GSK1120212 は、さまざまな Raf および MEK サブタイプに対して IC50 値が 0.92 nM ～ 3.4 nM の範囲で、MBP のリン酸化を阻害します。 GSK1120212 は、c-Raf、B-Raf、ERK1、または ERK2 のキナーゼ活性に対して阻害効果を示しません。さらに、他の 98 キナーゼに対して弱い阻害活性を示します。 GSK1120212 は、構成的に活性な B-Raf 変異を保有するヒト結腸癌細胞株、特に HT-29 および COLO205 細胞に対して強力な阻害効果を示します。これら 2 つの細胞株は、GSK1120212 に対して最も高い感受性を示し、IC50 値はそれぞれ 0.48 nM および 0.52 nM でした。 K-Raf 変異を有する細胞株は、GSK1120212 に対してさまざまな感受性を示し、IC50 の範囲は 2.2 ～ 174 nM です。対照的に、COLO320DM 細胞は野生型 B-Raf と K-Ras の両方を保有しているため、10 μM もの高濃度でも GSK1120212 に対する耐性が生じます。 GSK1120212 で 24 時間処理すると、G1 期のすべての感受性細胞株で細胞周期停止が誘導されます。これと一致して、GSK1120212 は、ほとんどの結腸癌細胞株において p15INK4b および/または p27KIP1 の発現レベルを増加させます。さらに、GSK1120212 は HT-29 細胞および COLO205 細胞でアポトーシスを誘導し、COLO205 細胞の方がより高い感受性を示します。 GSK1120212 は、末梢血単球による腫瘍壊死因子 α およびインターロイキン 6 の産生を阻害します。

 

でVivo研究

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GSK1120212を0.3 mg/kgまたは1 mg/kgの用量で1日1回、14日間経口投与すると、HT-29腫瘍が効果的に阻害され、1 mg/kgの用量で腫瘍増殖の完全な抑制が達成されます。がん組織では、1 mg/kg GSK1120212 を単回経口投与すると、ERK1/2 リン酸化が完全に阻害され、14 日後に p15INK4b および p27KIP1 の発現レベルが増加します。 COLO205 腫瘍モデルでは、GSK1120212 の 0.3 mg/kg 用量は腫瘍増殖を阻害するのに十分でしたが、1 mg/kg 用量では 3 分の 2 のマウスで腫瘍サイズが検出不可能なレベルまで減少しました。 ０．１ｍｇ／ｋｇ用量のＧＳＫ１１２０２１２は、ルイスラットまたはＤＢＡ１／Ｊマウスにおけるアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）およびＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）を完全に抑制した。

 

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