4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン

4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、ヤヌスキナーゼ(JAK)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)に対する二重阻害活性を有するルキソリチニブ-ボリノスタット複合体誘導体の設計および調製に使用される重要な合成中間体です。 4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、多用途の化学構成要素として、骨髄線維症および真性赤血球増加症の治療に使用されるJAK1およびJAK2の強力な阻害剤であるルキソリチニブ(INCB028050/LY3009104)の合成において重要な役割を果たします。 。 4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、バリシチニブ不純物 31 (薬局方標準で指定) としても機能するため、分析法の開発、メソッド検証 (AMV)、および新薬短縮申請 (ANDA) の品質管理 (QC) アプリケーションに不可欠な参照標準となっています。 4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン内のトリメチルシリル基は、さまざまな反応条件下での化合物の安定性と適合性を高め、効率的な操作と誘導体化を可能にし、多様な化学合成ワークフロー全体でその有用性をさらに広げます。

製品パラメータ

合成ルート

4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、塩基として水素化ナトリウム、アルキル化試薬として2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM-Cl)を使用し、市販の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのSEM保護によって調製されます。

手順 (文献で検証されたプロトコルによる):

1. 不活性雰囲気 (窒素またはアルゴン) 中で、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを無水 DMF に溶解します。

2. 水素化ナトリウム (NaH) を加え、混合物を周囲温度で撹拌して N-7 位を脱プロトン化します。

3.反応混合物を0℃まで冷却します。

4.DMFに溶解した2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM-Cl)の溶液を冷却した混合物にゆっくりと加えます。

5. 完全な変換が達成されるまで (約 1 ～ 2 時間)、得られた混合物を室温で撹拌します。

6.氷酢酸を加えて過剰な塩基を中和することにより反応を停止させます。

7.反応混合物を純水で希釈します。

8.生成物を酢酸エチルで抽出します。

9.合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄します。

10.有機層を減圧下で濃縮して溶媒を除去する。

11. 適切な溶離液系 (酢酸エチル/ヘキサンなど) を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製します。

12. 生成物は無色の油として得られ、種結晶を添加すると結晶化し、白色の結晶が得られます。

アプリケーションシナリオ

1.ルキソリチニブ原薬の製造

ルキソリチニブ (Jakafi®) の極めて重要な構成要素として、この SEM で保護された中間体は、脱保護、アミノ化、官能化を順次受けて、JAK1/JAK2 阻害に必要な JAK 特異的側鎖を導入します。ジェネリック製造業者は、API の同等性と規制遵守を確保するために、一貫した高純度の原料を必要とします。

2.バリシチニブ原薬の製造

同様に、この化合物はバリシチニブ (Olumiant®) の重要な中間体であり、SEM 脱保護後にバリシチニブ特異的な側鎖を 4 位に取り付ける並行合成ルートを経て進行します。

3.不純物31標準品

この化合物は薬局方基準でバリシチニブ不純物 31 に指定されています。分析研究所、CRO、およびジェネリック製造業者は、バリシチニブ API および最終医薬品の不純物プロファイリング、メソッド検証 (AMV)、品質管理 (QC) 試験、および強制分解研究の認定参照標準としてこれを使用しています。

4.JAK/HDAC デュアル阻害剤の研究

4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、ルキソリチニブ-ボリノスタット複合体誘導体の設計と調製に使用されており、JAKとHDACの二重阻害剤としての可能性が研究されています。これは、両方の経路が調節不全になっているがんや炎症性疾患の治療に有望な戦略です。

5. 指向性リチウム化と C-6 官能基化

SEM グループでは、有機リチウム塩基を使用して C-6 位でオルトリチウム化を行い、その後アルデヒド、ケトン、またはヨウ素で求電子反応を停止して 6-置換ピロロピリミジン誘導体を生成します。この機能により、キナーゼ阻害剤の効力と選択性を最適化するための SAR 研究が可能になります。

6.求核芳香族置換 (SNAr) ライブラリーの合成

4 位に塩素脱離基を持つ電子欠乏ピリミジン環は、第一級および第二級アミン、アルコキシド、およびチオールとの SNAr 反応を受けます。得られた 4 位置換産物は、BTK、EGFR、CDK ファミリーなど、JAK を超えた広範囲のキナーゼをターゲットとする化合物ライブラリーを構築するための足場として機能します。

7.ANDA / NDA 規制申請サポート

ルキソリチニブまたはバリシチニブの短縮新薬申請書 (ANDA) を提出するジェネリック製造業者にとって、この中間体 (またはその不純物標準フォーム) は分析法検証パッケージの重要なコンポーネントであり、ICH Q2(R1) 準拠のメソッド検証の一部としてシステム適合性試験、特異性研究、および不純物プロファイリングに使用されます。

8.分析方法の開発と検証

ピロロピリミジンベースの API の HPLC および UPLC メソッドの開発、検証、移管に使用されます。商業品質管理のための選択性評価、LOD/LOQ 決定、精度と精度の研究、および堅牢性テストをサポートします。

9.プロセス開発とスケールアップ

製薬プロセス化学者は、反応の最適化、不純物マッピング、および JAK 阻害剤の拡張可能な商業的製造ルートの開発にこの中間体を使用します。 Cosperpharm は、実験室からパイロット プラントまでのシームレスなスケールアップのための特性データとプロセス サポートを提供します。

10.強制分解研究

強制分解研究 (酸化、熱、光分解、加水分解、塩基性/酸性ストレス条件) における不純物マーカーとして使用され、プロセス関連の不純物の形成を監視し、JAK 阻害剤製剤の分析方法の安定性を示す能力を確認します。

製品の品質保証

コスパーファームは、4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの包括的な品質保証システムを確立しており、医薬品中間体の製造と参照標準アプリケーションの両方の厳しい期待に応えます。

徹底した分析特性評価。各製造バッチは、複数の技術による放出分析試験を受けます。HPLC 純度 (98% 以上、標準グレード、完全なクロマトグラフィーのトレーサビリティと統合サマリー付き)、外観検証 (白色からオフホワイトの固体)、および該当する場合には 1H NMR および MS による分子同一性の確認が行われます。定められた仕様に基づき物性検証（屈折率、密度基準）を実施します。

保持サンプルによる完全なバッチトレーサビリティ。原材料の調達 (4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび SEM-Cl は認定サプライヤーから調達) から SEM 保護、精製、結晶化、乾燥、最終包装まで、すべてのステップが完全に文書化され、追跡可能です。各バッチには固有のロット番号が与えられ、Cosperpharm の品質手順に従って十分な保持サンプルが維持されます。

安定性監視プログラム。コスパーファームは、この化合物の推奨保存条件下で継続的な安定性研究を実施しています。つまり、不活性雰囲気下 2 ～ 8°C での長期保存と、代表的なバッチに対して加速安定性研究 (40°C / 75% RH) を実施しています。安定性の概要は定期的に更新され、顧客の規制申請をサポートするための完全なデータ パッケージが利用可能です。保存期間: 推奨どおりに保管した場合は 2 年。

規制当局への提出に向けた文書の準備が整いました。すべての出荷には、バッチ固有の純度および特性データを含む分析証明書 (COA)、製品安全データシート (SDS)、および国際配送用の税関書類が含まれています。ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはその他のピロロピリミジンベースの API の ANDA または NDA 申請を準備しているお客様向けに、コスパーファームは、ご要望に応じて、DMF 対応の文書パッケージ、メソッド検証レポート、安定性データ、およびカスタム品質契約を提供します。

顧客主導による品質監査。資格のあるお客様は、Cosperpharm の製造、品質管理、文書化施設を監査することを歓迎します。監査をスケジュールするには、当社の規制チームにご連絡ください。 ISO 準拠のドキュメントは、ご要望に応じて入手可能です。

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