フェネブルチニブ

次はフェネブルチニブ‑世代、非‑自己免疫疾患、特に関節リウマチや全身性エリテマトーデスの治療のために開発されている共有結合型BTK阻害剤。 Cys481に不可逆的に結合する共有結合性BTK阻害剤とは異なり、フェネブルチニブはCys481に不可逆的に結合します。‑BTK に共有結合しているため、共有結合阻害剤に対する耐性を与える BTK 変異に対する安全性プロファイルと活性が向上する可能性があります。フェネブルチニブは抗炎症作用を阻害します‑IgM抗体‑ICによるB細胞のBTKリン酸化の誘導₅₀3.1 nM で抗炎症作用を阻害します。‑IgM‑ またはCD40L‑ICによるB細胞増殖の誘導₅₀値はそれぞれ 1.2 および 1.4 nM です。フェネブルチニブは、1 μM で 287 種類の追加キナーゼのパネルよりも BTK に対して優れた選択性を示し、この非フェネブルチニブの治療可能性を強調しています。‑自己免疫疾患および炎症疾患における共有結合型 BTK 阻害剤。

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	フェネブルチニブ
CAS番号	1434048-34-6
分子式	C₃₇H₄₄N₈O₄
分子量	664.8 g/mol
外観	ホワイト固体粉末
融点	936.3±65.0℃(予測値)
pKa	13.15±0.10
保管状態	−20℃

生物活性

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フェネブルチニブ (GDC-0853) は、BRK に対する Ki 値が 0.91 nM の効果的な選択的非共有結合 BTK 阻害剤です。 BTK に対する IC50 値は、他の 3 つのオフターゲット キナーゼに対する IC50 値よりも 100 倍以上高い (Bmx: 153 倍、Fgr: 168 倍、Src: 131 倍)。

 

In VイトロS勉強して

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1 μM GDC-0853 を使用した広域スペクトルのヒトキナーゼ ライブラリーの生化学的スクリーニングにより、286 種類のオフターゲット キナーゼのうち、GDC-0853 が 3 つの特定の酵素に対してのみ阻害効果を示し、他の 3 つのキナーゼ (Bmx、Fgr、Src) と比較して BTK に対する選択性と効力が著しく高いことが明らかになりました。 GDC-0853 は、B 細胞 BCR シグナル伝達と単球 FcγR シグナル伝達の両方を阻害します。 GDC-0853 の BTK への平均結合時間は 18.3 ± 2.8 時間でした。 GDC-0853 は、細胞内の野生型 BTK と C481S 変異体の両方の自己リン酸化も抑制します。 In vitro では、慢性リンパ性白血病細胞を GDC-0853 で処理し、続いて BCR シグナル刺激を行うと、BTK リン酸化レベルが低下し、PLCγ2、AKT、ERK などの下流標的の活性化が減弱しました。 GDC-0853 は、NF-κB 依存性転写を阻害し、その活性化を減少させ、細胞遊走を防ぎます。細胞内では、GDC-0853 は EGFR または ITK に対する阻害効果を示さず、T 細胞受容体の活性化にも影響を与えませんでした。

 

でVivo研究

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ラットにおいて、GDC-0853 の薬物動態特性は、0.2 mg/kg での腹腔内投与または 1 mg/kg での経口投与後に評価されました。GDC-0853 は、中程度に高いクリアランス速度 (CL = 27.4 mL/min/kg)、良好な生物学的利用能 (F = 65%)、5.42 L/kg の分布体積 (Vd)、および半減期を示しました。 (t1/2) 2.2 時間。また、GDC-0853 はイヌにおいて良好な薬物動態プロファイルを示し、半減期 3.8 時間、CLp = 10.9 mL/min/kg、Vd = 2.96 L/kg、高い経口バイオアベイラビリティを示し、イヌにおける毒性学的研究でラットと同等の曝露レベルを達成することが可能になりました。 GDC-0853 はラットとイヌの両方で良好な忍容性を示しました。この薬は、動物モデルで関節リウマチやその他のB細胞または骨髄細胞媒介の自己免疫疾患の治療に有効であることが示されました。 14 日間にわたる単回用量漸増研究 (0.5 mg ～ 600 mg) および複数回用量漸増研究 (250 mg を 1 日 2 回 [BID] ～ 500 mg を 1 日 1 回 [QD]) において、GDC-0853 は重篤な副作用や用量制限毒性もなく忍容性が良好でした。それは優れた吸収を示し、線形の用量比例薬物動態特性を示しました。 Sprague-Dawley ラットでは、GDC-0853 またはその他の構造的に多様な BTK 阻害剤を（7 日間以上）投与すると、島の多巣性中心出血、炎症、線維症、色素沈着マクロファージの存在を特徴とする膵臓病変が誘発され、隣接する小葉外分泌腺房細胞の萎縮、変性、炎症反応が引き起こされます。このような反応は、高濃度を投与した場合でもマウスやイヌでは観察されておらず、SD ラットには種特異的です。

 

お問い合わせ

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