オラパリブ

オラパリブは、PARP 阻害を腫瘍学における臨床的に検証された治療戦略として確立した、ファーストインクラスの PARP1/2 阻害剤 API です。オラパリブは、経口で生物学的に利用可能な小分子として、IC による強力な酵素阻害を示します。₅₀PARP1 の値は 5 nM、PARP2 の値は 1 nM です。オラパリブの特徴的なフタラジノン骨格は、PARP 活性部位との正確な結合を可能にし、ピペラジン環とシクロプロパンカルボニル置換基がその好ましい薬物動態特性に貢献します。医薬品製造において、オラパリブは BRCA 変異がん患者の救命治療としての役割を考慮して、バッチ間の一貫性を確保するために厳格な品質管理を必要とします。オラパリブの合成経路には通常、環化反応によるフタラジノン骨格の構築と、それに続くピペラジン環の官能基化が含まれます。ジェネリック製造業者や研究機関にとって、オラパリブは、より効率的で拡張性のある製造プロセスを開発するための継続的な努力により、高価値の治療用原薬であると同時に重要な合成目的の化合物でもあります。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	オラパリブ
CAS番号	763113-22-0
分子式	C₂₄H₂₃FN₄O₃
分子量	434.46 g/mol
外観	オフホワイト固体
密度	1.43
pKa	12.07±0.40
保管状態	−20℃

 

P薬害学的A アクション

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オラパリブは、新規の経口ポリアデノシン リボリン酸ポリメラーゼ (PARP) 阻害剤です。 PARP には、タンパク質ファミリーの 3 つの最も重要なメンバー、PARP1、PARP2、および PARP3 が含まれます。 PARP 酵素は、DNA 転写、細胞周期制御、DNA 修復など、正常細胞の動的な恒常性の維持に関与しています。インビトロ研究では、オラパリブが単独療法として、またはプラチナベースの化学療法後のいずれかで、ヒト癌異種移植モデルにおいて選択された腫瘍細胞株の増殖を阻害し、腫瘍の進行を抑制することが実証されています。オラパリブによる治療は、BRCA欠損マウスの卵巣がん細胞株モデルにおける細胞毒性と抗腫瘍活性を増強します。 in vitro 研究では、オラパリブの細胞毒性効果が PARP 酵素活性の阻害と PARP-DNA 複合体の形成の増加に起因し、細胞恒常性の破壊とその後の細胞死につながる可能性があることがさらに示唆されています。

 

P薬物動態学

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吸収

オラパリブは、カプセル製剤で経口投与すると急速に吸収され、通常、投与後 1 ～ 3 時間以内に血漿中濃度のピークに達します。複数回投与しても顕著な蓄積は起こらない（蓄積率1.4）–1 日 2 回の投与と比較して 1.5）、3 ～ 4 日以内に定常状態の曝露に達します。限られたデータでは、100 ～ 400 mg の用量範囲にわたって、オラパリブの全身曝露 (AUC) の増加は比例しないことが示唆されています。ただし、試験の PK データ間のばらつきは依然として顕著です。

高脂肪食と同時に投与した場合、吸収速度の遅延（Tmax が 2 時間遅延）を示しましたが、オラパリブの吸収の程度は大きく変化しませんでした（平均 AUC は約 20% 増加）。

 

分布

オラパリブの 400 mg を単回投与した後の平均 (±標準偏差）定常状態におけるオラパリブの見かけの分布体積は 167 でした± 196 L. 400 mg を 1 日 2 回投与した後、オラパリブの in vitro タンパク質結合は約 82% に達しました。

 

代謝

インビトロでは、CYP3A4 がオラパリブの代謝に関与する主要な酵素として同定されています。女性患者に 14C 標識オラパリブを経口投与したところ、未変化のオラパリブが血漿中の循環放射能の大部分 (70%) を占めました。この薬物は尿および糞便中で広範囲に代謝され、未変化の薬物放射能はそれぞれ 15% および 6% を占めます。ほとんどの代謝は酸化反応を介して起こり、その後グルクロン酸抱合または硫酸化を受ける代謝産物が形成されます。

 

排泄

オラパリブの 400 mg を単回投与した後、平均 (平均)± 標準偏差) 終末血漿半減期 11.9± 4.8 時間、見かけの血漿クリアランスは 8.6± 7.1 L/h が観察されました。

14C標識オラパリブを単回投与した後、7日間の収集期間中に投与された放射能の86％が回収され、44％が尿中に、42％が糞便中に排泄された。物質の大部分は代謝産物として排泄されました。

腎障害を対象に特別に設計された研究の予備データによると、軽度の腎障害のある患者にオラパリブを投与した場合（CLcr = 50）、–80 mL/分; N = 14）正常な腎機能を持つ患者（CLcr> 80 mL/min; N = 8）と比較して、オラパリブの平均AUCとCmaxはそれぞれ1.5倍と1.2倍増加しました。 CLcr <50 mL/min の患者または透析を受けている患者についてはデータがありませんでした。

 

お問い合わせ

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