セリチニブ

セリチニブは、ALK 陽性転移性非小細胞肺がん (NSCLC) の治療のために開発された、第 2 世代の経口で生体利用可能な ALK チロシンキナーゼ阻害剤です。非常に強力で選択的な ALK 阻害剤 (IC₅₀= 0.2 nM)、セリチニブは、ALK の自己リン酸化、下流シグナル伝達タンパク質 STAT3 の ALK 媒介リン酸化、および ALK 依存性癌細胞の増殖を阻害することによって治療効果を発揮します。セリチニブは、インスリン受容体 (IR)、インスリン様成長因子受容体 1 (IGF1R)、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ STK22D、および FLT3 (IC) の強力な阻害も示します。₅₀値はそれぞれ 7、8、23、および 60 nM です)。セリチニブは、融点 172 の白色からオフホワイトの固体粉末として供給されます。–177 °C. 品質管理の文脈において、セリチニブは、分析法の開発、方法の検証、およびセリチニブ含有医薬品の不純物プロファイリングのための主要な参照標準として機能します。この化合物の関連物質は、商業的製造において厳格な管理を必要とする重要な品質特性として認識されています。セリチニブは、ALK 陽性 NSCLC における治療の大幅な進歩を示し、第一世代 ALK 阻害剤に対する耐性を獲得した患者に治療の選択肢を提供し、クリゾチニブ耐性腫瘍に対して 56% という驚くべき高い反応率を示します。セリチニブの構造の複雑さと治療上の重要性により、セリチニブは世界中の製薬会社や分析研究所にとって不可欠な API および標準物質となっています。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	セリチニブ
CAS番号	1032900-25-6
分子式	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
分子量	558.14グラム/モル
外観	白色〜オフホワイトの固体粉末
融点	173–175 ℃
沸点	720.7 ± 70.0 °C (予測)
密度	1.251 ± 0.06 g/cm3 (予測)

 

M仕組みOf A アクション

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セリチニブは未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) チロシンキナーゼ阻害剤で、タンパク質の活性をブロックしてがん細胞の進行を阻害し、特に EML4-ALK または NPM-ALK 融合タンパク質を発現する細胞を標的とします。以前にクリゾチニブ治療を受けた転移性ALK陽性NSCLC患者に適応され、クリゾチニブ耐性の克服が可能になります。クリゾチニブと比較して、セリチニブは MET キナーゼ活性を阻害せず、代わりに IGF-1 (インスリン様成長因子 1) 受容体を抑制します。

 

S合成のルート

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セリチニブは、クリゾチニブ療法後に病勢進行があった、またはクリゾチニブに不耐症である未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ALK+）転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療を適応としています。セリチニブは、収束的なアプローチによって合成されます。つまり、類似した分子量を持つ 2 つのフラグメントが最初に調製され、次に結合されます。最初のフラグメントは化合物 1 に由来します。ニトロ化後、イソプロパノールとのSNAr反応を受けて化合物2および3が得られ、続いて鈴木カップリングを介してカップリングされ、その後PtO2触媒下でニトロ基が水素化還元されて塩化合物4が形成されます。2番目のフラグメントは化合物5から誘導されます。イソチオプレンとSNAr反応を起こし、続いてチオエーテルが酸化されて砜、その後ニトロ基を還元して化合物6および7を生成し、SNArを介して反応して化合物8を形成します。化合物7には3つの塩素原子が含まれることに注意してください。 SNAr反応では、オルト位またはパラ位の電子吸引基の存在に応じて、4位塩素の反応性が2位塩素の反応性よりも著しく高く、5位塩素の反応性よりもはるかに高くなります。化合物 8 は 2 番目のフラグメントを表し、SNAr を介して化合物 4 と反応し、その後アルカリ中和されてセリチニブが得られます。化合物 8 と 4 の間の SNAr 反応の設計は非常に洗練されています。一般に、第二級脂肪アミンはアニリンよりも高い求核性を示します。化合物 4 では、第 2 級アミンが塩化物塩を形成し、その反応性が大幅に低下するため、第 2 級脂肪族アミンが関与する反応ではなく、アニリンベースの反応が確実に行われます。

 

U向かってE影響する

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進行性NSCLC患者における経口セリチニブの忍容性は予測可能であり、管理可能です。治療に関連した有害事象は、セリチニブ治療を受けた被験者の 97% ～ 100% で発生しました。 ASCEND-1、ASCEND-2、およびASCEND-4試験では、セリチニブ治療を受けた被験者で最も一般的な有害事象（発生率＞40％）は、下痢（80％～87％）、吐き気（69％～83％）、嘔吐（61％～66％）でした。最も頻繁に報告されたグレード 3 ～ 4 の有害事象 (発生率 5% 以上) には、トランスアミナーゼの上昇 [アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT): 17% ～ 31%;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST): 5% ～ 17%) および下痢 (5% ～ 6%)。セリチニブ関連の有害事象は通常グレード 1 ～ 2 であり、中止または用量の減量によって緩和できましたが、治療中止に至ったことはまれ (2%) でした。 ASCEND-4 において、セリチニブ群と化学療法群の間で有害事象の発生率が比較されました。セリチニブ群で発生率が高かったのは、下痢 (85%)、悪心 (69%)、嘔吐 (66%)、トランスアミナーゼの上昇 (ALT: 60%、AST: 53%) であったのに対し、貧血 (35%) はセリチニブ群でより多く発生しました。化学療法グループ。

 

お問い合わせ

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