ダサチニブ

ダサチニブは極めて重要な第二世代チロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療に広く使用されている認定参照標準品です。 Sprycel® として販売されている有効医薬品成分であるダサチニブは、イマチニブ耐性またはイマチニブ不耐症の患者、および新たに診断されたフィラデルフィア染色体陽性 CML を対象としています。医薬品の品質管理の文脈において、ダサチニブは、不純物プロファイリング、分析方法の開発、および規制当局への申請のための主要な参照標準として機能します。ダサチニブはさまざまな薬局方および非薬局方の不純物基準によっても認められており、ダサチニブのジェネリック医薬品メーカーの ANDA 申請および品質管理テストに不可欠となっています。原薬であるダサチニブは、推奨条件下で保存すると優れた安定性を示し、DMSO 溶液は –20°C で最長 2 か月間安定です。さらに、ダサチニブはBCR-ABLおよびSRCファミリーキナーゼの多標的阻害剤として機能し、このよく特徴付けられた分子足場の並外れた治療的多用途性を実証している。

 

製品パラメータ

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パラメータ	仕様
製品名	ダサチニブ
CAS番号	302962-49-8
分子式	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
分子量	488.01 g/mol
外観	白色～オフホワイトの粉末
融点	275～286℃
密度	1.408±0.06 g/cm3 (予測)
pKa	10.94±0.70 (予測)
保管状態	乾燥状態で密封し、-20°C の冷凍庫で保管してください

 

効果と機能

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ダサチニブは、BCR-ABL キナーゼ、SRC ファミリーキナーゼ、および c-KIT、エフリン (EPH) 受容体キナーゼ、PDGF などの他の多数の選択的発がん性キナーゼを阻害するプロテインキナーゼ阻害剤です。β 受容体。これは主に、メシル酸イマチニブに抵抗性または不耐性である、慢性期、加速期、または急性形質転換期（急性前骨髄球性および急性リンパ芽球性形質転換）のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の臨床治療に適応されます。

 

合成ルート

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以下の工程を含む、ダサチニブの製造方法。：

(1)N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]-5-チアゾールアミドの調製: 室温で、1.50 kgの2-アミノ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-チアゾールアミドと1.11 kgの4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジンを加えた。 50L反応器。 １３．３５ｋｇのテトラヒドロフランを添加し、反応混合物を窒素保護下で撹拌しながら、温度をこの範囲内に維持して−５℃〜１０℃に冷却した。ナトリウム tert-ブタノール (総量: 2.13 kg) を 20 ～ 30 分の間隔でバッチで添加し、各添加量は総量の 10% (最大 200 g) を超えないようにしました。次に、反応混合物を-5℃～10℃で1～2時間反応させた後、HPLC分析で2-アミノ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-チアゾールアミドとN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]-5-チアゾールアミド 1.5%未満。混合物を-10℃～10℃に冷却し、4mol/L塩酸を滴下してpHを6～7に調整した。完了後、-10℃～10℃で1～2時間撹拌を続けた後、濾過しました。フィルターケーキを適量の水とメタノールで洗浄し、真空下、50～60℃で乾燥させた。化合物Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［（６−クロロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−５−チアゾリホルムアミドを１．６３６ｋｇ（７４．０６％）の収量で得た。

 

(2)粗ダブラフィチニブの調製：室温で、工程（１）から得られたＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［（６−クロロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−５−チアゾールアミド１．６０ｋｇを、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン１．０５６ｋｇおよびトリエチルアミン０．４３２ｋｇとともに、５０Ｌの反応器に加える。 5.60 kgのN-メチルピロリドンを加え、反応混合物を70～75℃に加熱しながら窒素保護下で撹拌します。 ＨＰＬＣ分析によりＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－［［（６－クロロ－２－メチル－４－ピリミジニル）アミノ］－５－チアゾールアミド／ダブラフィチニブの濃度が０．５％未満に低下することが示されるまで撹拌を続ける。次に混合物を 15 ～ 30℃に冷却し、22.4 kg のジクロロメタンを加え、0.5 ～ 1.0 時間撹拌します。残留物を濾過します。得られたフィルターケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、真空下、50～60℃で4～6時間乾燥させます。乾燥させたフィルターケーキを反応器に戻し、N-メチルピロリドン 5.60 kg を加え、35 ～ 45℃に加熱し、溶解するまで撹拌します。再度フィルタリングします。濾液を反応器に加え、撹拌しながらジクロロメタン 19.2 kg を導入し、15 ～ 30℃に冷却し、0.5 ～ 1.0 時間撹拌します。混合物を濾過し、フィルターケーキを適切なジクロロメタンですすぎ、真空下、50〜60℃で乾燥させて、1.9kgのダブラフィチニブ粗生成物を収率96％で得る。

 

 

(3)精製ダサチニブ：ステップ（2）で得た粗ダサチニブ 1.90 kg および無水メタノール 45.0 kg を反応器に加え、撹拌し、窒素でパージし、1 ～ 2 時間撹拌を続けながら徐々に温度を上げて還流させます。混合物を59～63℃に冷却し、種結晶を加え、59～63℃で0.5～1時間撹拌します。その後、温度が5～10℃に達するまで10分あたり2～5℃の速度で溶液を均一に冷却し、その後0.5～1時間恒温撹拌します。製品を濾過します。得られたフィルターケーキを適量のメタノールで洗浄する。フィルターケーキを勾配加熱下で乾燥します。最初は38～42℃で一定重量になるまで、次に減圧下48～52℃で一定重量まで、最後に76～80℃で減圧下で一定重量になるまで乾燥し、収率65.9%で1.252kgの最終ダサチニブ生成物が得られます。 ＨＰＬＣ分析により、不純物含有量が０．１％未満であることが示された。

応用

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ダサチニブは、メシル酸イマチニブを含む治療レジメンに耐性がある、または耐性がない慢性骨髄性白血病に適応されます。

お問い合わせ

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卓越した純度と文書を組み合わせたダサチニブについては、コスパーファームにお問い合わせください。プログラムに必要な信頼性を提供します。ジェネリックダサチニブの取り組みを進めている場合でも、安定性を示す方法を開発している場合でも、商業生産を拡大している場合でも、当社のチームはお客様と協力する準備ができています。