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4A3-SC8 は、分解性デンドリマーとして機能するモジュール型のイオン化可能なカチオン性脂質 (pKa ≈ 6.66) です。構造的には、pH 応答性でエンドソーム pH でプロトン化されて膜破壊を促進する一方、血流中で中性を維持して循環を促進する中央の第三級アミンを備えた樹状構造を特徴としています。その構造に加水分解により分解可能なエステル結合が含まれ、尾部にチオエーテル結合が含まれるため、生分解性となり、生体内での使用に対する安全性プロファイルが向上します。この構造的特徴の組み合わせにより、LNP の製剤化に非常に汎用性が高く堅牢なイオン化脂質となります。

この生成物は、β-アラニン、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-[3-[2-(ドデシルジチオ)エトキシ]-3-オキソプロピル]-、2-(ドデシルジチオ)エチルエステルであり、3つの機能的に異なるドメインを有するβ-アラニン足場上に構築されたグルタチオン感受性のイオン化脂質です：ペンダントN,N-ジメチルアミノプロピル基これは、一次プロトン化部位、カルボキシル末端を介して 1 つの還元可能な C12 テールを固定する 2-(ドデシルジチオ)エチル エステル部分、および 2 番目のドデシルジスルファニル鎖を導入する N-結合 3-[2-(ドデシルジチオ)エトキシ]-3-オキソプロピル アームを提供します。このデュアルジスルフィド設計により、細胞外輸送中は無傷の脂質が脂質ナノ粒子内に安定に組み込まれたままになりますが、サイトゾルのミリモル濃度のグルタチオンに曝露されると急速に 3 つの小さな水溶性フラグメントに断片化され、それによって細胞内酸化還元電位によって化学的にゲートされたカーゴ放出が達成されます。

この生成物は、β-アラニン、N,N',N''-(ニトリロトリ-2,1-エタンジイル)トリス[N-メチル-,1,1',1''-トリトリデシル エステル (一般に 304O13 として知られています) です。構造的には、イオン化可能なカチオン性リピドイドであり、中央の第三級アミンコア (ニトリロトリ-2,1-エタンジイル) が 3 つのアームを介して N-メチル-β-アラニン単位に結合しており、それぞれが長い飽和トリデシル (C13) アルキル鎖で終わっていることが特徴です。このユニークな分子構造は、その機能に合わせて細心の注意を払って設計されています。中心のアミンは pH 依存性のイオン化 (低 pH ではカチオン性、生理的 pH では中性) を提供し、アミド結合は生分解性を提供し、3 つの疎水性テールが自己集合して脂質ナノ粒子 (LNP) を形成します。

C13-112-tetra-tail (CAS 1381861-92-2) は、極性アミノアルコール頭部基、4 つの疎水性炭素 13 尾部、および PEG2 リンカーを組み合わせた独特の分子構造を特徴とするイオン化可能なカチオン性脂質分子です。この脂質は、中心に三級アミンコアを備えており、そこから 4 本のトリデシル (C13) 鎖が伸び、それぞれが一級ヒドロキシル基で終わっています。構造的には、C13-112-テトラテールは、PEG2（ジエチレングリコール）スペーサーを介して接続された2つのアミノアルコールユニットで構成され、効果的な脂質ナノ粒子（LNP）形成のための両親媒性を維持しながら、疎水性体積を最大化する対称的なマルチテール構成をもたらします。

A-066 としても知られる 1-[2,3-ビス[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロピル]ピロリジンは、2 つのリノレイル (C18:2、Δ9,12) 炭化水素尾部でジエーテル化されたグリセロール主鎖に結合したピロリジン頭部基を特徴とするカチオン性脂質です。構造的には、この分子は、エーテル結合を介して結合した 2 本の不飽和脂肪族アルコール鎖 (それぞれ 2 つのシス二重結合を含む) を備えた中央のキラルなグリセロール骨格を構成し、終端が 3 級ピロリジン アミンです。ピロリジン頭部基の存在により、1-[2,3-ビス[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロピル]ピロリジンは、ジメチルアミノ頭部基を特徴とする構造的に関連するDODMAとは区別されます。

生成物は 2'-F-Ac-dC ホスホロアミダイト (5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-2'-フルオロ-2'-デオキシシチジン-3'-O-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)]-ホスホルアミダイト) です。特殊なホスホラミダイト モノマーとして、そのコア構造は 2' 位にフッ素原子を持つ 2'-デオキシシチジン糖部分とシトシン塩基上のアセチル (Ac) 保護基を特徴としています。このユニークな 2'-フルオロ修飾はシュガーパッカー構造に大きな影響を与え、リボース環を C3'-エンド (RNA 様) 構造に固定します。この事前に組織化された構造により、得られるオリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性が劇的に強化され、相補的 RNA 標的に対する結合親和性が増加します。したがって、2'-F-Ac-dC ホスホロアミダイトは単なる構成要素ではありません。これは、化学的に安定化された高親和性アンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO)、siRNA、およびアプタマーを生成する鍵となります。